核苷酸藥物導致腎損傷1例*

王天珩 韓利平 姜彩娥 河北省邯鄲市第一醫院藥學部臨床醫學室 056002

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒持續感染引起的肝臟彌漫性損害，核苷(酸)類似物(Nucleoside/nucleotide analogues，NUCs)是治療慢性乙型病毒性肝炎的一線治療藥物，而NUCs以口服給藥方便、可用于失代償期肝硬化者在臨床應用廣泛。目前常用于乙型病毒性肝炎的NUCs有5種，包括拉米夫定(Lamivudine，LAM)、替諾福韋(Tenofovir，TDF)、替比夫定(Telbivudine，LdT)、阿德福韋酯(Adefovir，ADV)和恩替卡韋(Entecavir，ETV)[1]。本文通過對1例核苷酸藥物導致腎損傷的病例分析，旨在提高臨床對核苷(酸)類似物腎損傷的認識，減少不良反應的發生。

1 病例資料

患者男，63歲，體質量70kg。高血壓病病史8年、2型糖尿病病史8年。患者于1982年發現HBsAg陽性，未予診治，2002年5月出現明顯乏力，伴輕度腹脹，開始口服LAM(0.1g/d)抗病毒治療。化驗肝腎功能正常，乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)定量檢測結果不詳，2004年因發現乙肝病毒變異，改為ADV(10mg/d)，同時化驗肌酐輕微升高，未予治療。2008年4月檢查ADV耐藥，加用ETV(1mg/d)抗病毒治療。2011年6月化驗血肌酐196μmol/L，為減輕腎損傷，ADV改為10mg隔日應用，2013年8月繼續減為10mg/周，2014年9月患者自行改為ETV(0.5mg/d)、ADV(10mg/周)至2015年3月，其間多次化驗血尿素氮7～13mmol/L，肌酐100～280μmol/L，HBV DNA 2.17×102IU/ml，于當地醫院診斷為腎小球腎炎，再次改為ETV(1mg/d)抗病毒治療，并停用ADV。2017年4月DNA測序提示LAM、LDT、ETV耐藥換用LdT(600mg/d)、TDF(隔日300mg)抗病毒治療。2018年1月初在當地醫院復查肌酸激酶明顯升高，停用LdT，換用ETV(0.5mg/d)、TDF(隔日300mg)抗病毒治療。為復查于2019年11月11日入院。入院主要診斷為乙型肝炎肝硬化代償期、腎小球腎炎。

入院后化驗肝功正常，腎功：尿素14.2mmol/L、肌酐222μmol/L、尿酸499μmol/L，估算肌酐清除率29.81。臨床藥師建議ETV劑量調整為(0.5mg，q72h)、TDF調整為(300mg，q72h)，給予百令膠囊改善腎功能，主治醫師采納藥師建議。11月27日復查腎功，尿素12.6mmol/L、肌酐208μmol/L、尿酸455μmol/L，估算肌酐清除率31.81。患者要求出院，院外進一步治療。

2 討論

從患者疾病因素判斷：患者同時患有高血壓及糖尿病，這兩類疾病容易引起腎損害。2009—2013年文獻報道的我國社區2型糖尿病患者糖尿病腎病的患病率為10%～40%[2]。雖然患者血糖、血壓控制良好，但仍不排除高血壓及糖尿病等疾病因素引起患者腎功能損傷。

從時間相關性判斷：患者2002年開始口服LAM抗病毒治療，化驗肝腎功能正常，2004年換用ADV，同時化驗肌酐輕微升高，2011—2015年期間多次化驗血尿素氮及肌酐升高，診斷為腎小球腎炎，開始應用α酮酸片治療，且該患者自2015年3月停用ADV改為ETV后至2016年2月18日化驗肝功能均正常，并且停藥后逐漸好轉，進一步證明了ADV是該患者腎損傷的誘因。

目前研究發現，ADV主要經近端腎小管排泄，而腎小管上皮細胞膜陰離子轉運蛋白-1(HOAT-1) 對此藥有很高的親和力，可以主動攝ADV，大劑量或長時間應用ADV可導致腎小管上皮細胞內此藥的濃度明顯升高，而高濃度ADV可抑制線粒體DNA合成、細胞色素氧化酶(COX) 缺乏，線粒體功能明顯降低，細胞氧化和呼吸功能喪失，腎小管上皮細胞線粒體腫大、變形，嚴重時可致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降，尿磷排泄增加，血清肌酐水平升高，導致低血磷性骨軟化癥、范可尼綜合征等[3]。

ADV與TDF兩者有相類似分子結構，但關于TDF相關的腎損害的報道較少，可能因為TDF上市時間較晚，相關臨床證據不足。TDF導致腎損傷的機制可能與 ADV相關腎毒性作用機制類似，主要與近端腎小管損傷有關，TDF在抗 HBV治療中劑量明顯大于ADV，其腎臟不良事件主要出現在有基礎腎臟疾病的患者[4]。該患者有腎小球腎炎、高血壓、糖尿病等基礎疾病，使用安全性相對較高的TDF亦有可能加重原有腎損傷，使血肌酐再次升高。因此，TDF可能是該患者停用ADV后患者血肌酐再次升高的原因。

為避免腎損害的發生，乙型肝炎患者在服用ADV、TDF治療期間無論劑量大小均應定期檢查腎功能、血鉀、血磷和血鈣水平、肌酸激酶等相關檢查，以監測是否發生腎功能損傷相關不良反應。根據患者的腎功能情況及時調整藥物劑量或改用其他抗乙型肝炎病毒藥物治療。若調整劑量后腎功能好轉，則可繼續使用，若腎功能進一步惡化，則應停用TDF。

對于已經發生的核苷(酸)藥物相關腎損害，其補救措施包括減少該藥劑量、延長服藥間隔、停藥或換藥。臨床常用的核苷(酸)藥物中長期應用腎損傷最小的就是ETV，文獻表明長期應用ETV對血肌酐和腎小球濾過率無明顯影響[5]。新藥富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)作為一線核苷酸類藥物是TDF的改良版，目前被批準用于治療成人未失代償期慢性乙肝的治療。因此TDF產生腎損傷后換用TAF也是一種新的選擇。

總之，核苷(酸)藥物導致腎損害具有劑量依賴性、時間依賴性、可逆性等特點。對于服用ADV、TDF等抗病毒治療的患者，需給予足夠重視，密切監測患者尿素氮、肌酐等指標，一旦確診患者出現腎功能損傷，應根據患者腎功能情況調整用藥劑量或改用其他抗病毒藥物治療。