超長效埋植緩（控）釋制劑在慢性病治療中的應用

盧麗娟，羅玉梅，王文峰，張秀婷

（1.廣東醫科大學第一臨床醫學院，廣東 湛江 524000；2.廣東醫科大學深圳市龍崗區人民醫院科教科，廣東 深圳 518172）

慢性病即慢性非傳染性疾病，是對一類起病隱匿、病程長且病情遷延不愈，缺乏確切的傳染性生物病因證據，病因復雜或不清的疾病的概括性總稱。常見的慢性病主要包括心腦血管疾病、癌癥、糖尿病、慢性呼吸系統疾病，其中心腦血管疾病包含高血壓、腦卒中和冠心病。慢性病的危害主要是造成腦、心、腎、主動脈等重要臟器的損害，致死致殘率高，嚴重影響勞動能力和生活質量，且醫療費用極其昂貴，增加了社會和家庭的經濟負擔[1]。慢性病治療方案目前主要是長期口服藥物，每天服用一種或多種。埋植緩釋藥物因其用藥一次可穩定生效數十日至數年，被稱超長效埋植緩（控）釋劑（super-long-acting implantation of sustained-release agent SISRA）。對于需要長期，甚至終生服藥的慢性疾病患者來說，SISRA 無疑是一種合適的劑型。因其所含藥物可持續緩慢釋放，且跨過了肝臟的首過效應，具有長效、低毒、血藥濃度“峰谷”波動小等優勢。目前在已在臨床應用的長效埋植緩（控）釋劑主要集中在避孕藥及部分抗腫瘤藥領域，充分體現了上述優勢，受到了應用者的認可[2，3]。隨著現代醫學的發展，出現了可生物降解型長效埋植緩釋藥物及功能更為復雜的埋植型緩釋系統，已有新型緩釋系統用于治療糖尿病及高血壓。本文對長效埋植緩釋藥物在治療慢性疾病中進展及其作用機制作一綜述。

1 非生物降解型長效埋植緩（控）釋藥物

硅膠管是一種非生物降解高分子化合物，具有極好的組織相容性。用硅膠管做為載體，管內以充填原料藥物制成皮下埋植的緩釋制劑，可實現以零級釋放速率緩慢釋放，使藥物擴散到組織中，再通過毛細血管壁進入血液循環。這種藥物釋放方式有個突出的特點，即單位時間內藥物釋放量與硅膠管的表面積成正比，與長度成反比，與藥物劑量無關。由于該制劑可持續緩慢釋放，埋植皮下后可長時間維持血液中藥物含量的相對恒定，從而達到長達數月或數年的穩定療效，因此不少藥物被用于填充硅膠管內制成可皮下埋植的制劑，并取得良好的效果。由Titan 制藥和Braeburn 制藥聯合研發的Probuphine（植入性丁丙諾啡）于2016 年5 月FDA 首次獲批上市[4]，用于阿片依賴性維持治療（戒毒）。研究顯示[5]，這種植入式的丁丙諾啡制劑可維持良好的療效達到6 個月，且可明顯減少丁丙諾啡的用量。羅玉梅[6]報道以醫用硅膠管為載體，內置硝苯地平、纈沙坦原料藥制成長效降血壓埋植棒，可長效穩定的維持血壓達標水平及更為穩定的血藥濃度。但硅膠管為非生物可降解材料，植入體內后不能降解，長期用藥需反復手術植入取出，導致局部損傷及異物導致的副作用，可能限制其中臨床應用。

2 生物降解型長效埋植緩（控）釋制劑

可生物降解材料（biodegradable materials，BM）是一類在生物機體中，在體液的作用下可不斷降解并被機體吸收，或排出體外，最終所植入的材料完全被新生組織取代的天然或合成的生物醫用材料。包括多肽、聚氨基酸、聚酯、聚乳酸、甲殼素、骨膠原、明膠等高分子材料。有此類材料作為載體制作的皮下埋植緩釋制劑，在藥物釋放過程中，載體材料逐漸分解為小分子物質，被機體代謝或吸收完全，無需手術取出載體，使用方便,且具有更好的生物相容性。生物降解型長效埋植緩釋制劑中的藥物通過擴散及材料溶蝕和降解而釋放，在調節藥物釋放速度時可通過改變材料的降解速度來實現，因此更適用于制作長效埋植緩釋制劑。

臨床上最早應用于治療慢性病的可降解皮下埋植劑為英國阿斯利康公司研發的醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑諾雷得（Zoladex），由聚丙交酯-乙交酯共聚物（polylactide-ethylenediamide copolymer，PLGA）與醋酸戈舍瑞林共熔制成，藥劑為小圓柱體，含醋酸戈舍瑞林3.6 mg，埋植于患者腹部皮下，可維持有效血藥濃度達28 d，主要是用于前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜異位癥的治療[7-10]。但PLGA 微球控釋系統存在突釋現象，且其疏水性強，PLGA 在降解過程中產生乳酸和乙醇，使體內環境變成酸性，過酸的環境使蛋白質變性，因此限制了其廣泛用于開發其它緩釋藥物。Schlesinger E 等[11]用聚己內酯薄膜控制藥物替諾福韋的釋放，制成可調節及可降解的皮下埋植緩釋裝置用來預防艾滋病病毒感染，體外實驗顯示了藥物長達90 d 的線性釋放和TAF 化學穩定性。但該緩釋制劑在人體使用存在的遠期安全性問題尚需大量的臨床數據支持。

為改進埋植緩釋藥物的性能，增加其安全性，多種高分子聚合物被開發用于制作埋植緩釋藥物的載體，通過與不同的側鏈基團結合改變其結構來調節降解速度。孫斌[12]通過聚乳酸與己交酯、丙交酯、聚乙二醇聚合證實可明顯改善藥物的滲透性。蘇燕紅[13]報導以聚乙二醇和聚己內酯共聚物裝載索拉非尼的緩釋制劑能明顯抑制肝癌的生長且具有良好的安全性。醋酸亮丙瑞林注射埋植劑是將PLGA 溶于N-甲基吡咯烷酮的溶液中，只需將醋酸亮丙瑞林粉末與溶液混合后注入皮下，聚合物可在皮下形成骨架，之后骨架自行降解為小分子物質被機體代謝，骨架內的藥物隨之緩慢釋放[14]。慢性骨髓炎是目前難治性疾病之一，抗生素與聚乳酸、PLGA、聚已內酯結合制成超長效的抗生素緩釋制劑，能實現持續長久的抗菌作用，為骨髓炎的治療提供一種新的治療手段[15，16]。

殼聚糖（chitosan）是自然界存在的第2 大類多糖甲殼素乙酞化制成，這種天然高分子材料，毒性極低，生物相容性良好，可生物降解；因其分子結構中存在較多的游離羥基和氨基，通過羧基化、?；⑼榛然瘜W修飾可得到不同類型的殼聚糖，經過包封小分子藥物制成緩釋微球。同時,殼聚糖能打開細胞連接,延長藥物的療效，提高生物利用度。李雅蘭[17]用制備的嗎啡-殼聚糖緩釋微球及用酒石酸布托啡諾-海藻酸鈣微球-殼聚糖微球埋于大鼠皮下，實驗證明鎮痛效果明顯優于同劑量藥物的水劑。黃麗霞[18]報道把抗腫瘤藥物阿霉加入殼聚糖為載體的載藥殼中，制成殼聚糖納米粒子和載藥納米復合水凝膠，結果顯示兩者均表現出pH 響應的藥物釋放行為,在中性條件下藥物釋放較慢,而在弱酸性環境中則快速釋放藥物,且藥物釋放率增加，且具有良好的抑制腫瘤生長效果，尤其是在弱酸性條件下藥物的響應性與持續性釋放進一步增強了其抑制效果，有望應用于靶向腫瘤酸性微環境的藥物遞送系統。

隨著醫學技術的不斷發展，越來越多的合成型可降解材料逐漸被應用于醫學上。合成型可降解材料聚酸酐，通過引入不同的側鏈基團，可合成不同類別的聚酸酐，且不同側鏈基團的聚酸酐性能及降解速度明顯不同[19]，因其具有良好的生物組織相容性、降解速度可調及易加工等優越的性能，在1992 年被美國FDA 批準用于治療復發惡性腦膠質瘤的術后輔助化療的藥物控釋載體。孫蓓等[20]以聚酸酐作為載體，包埋全反式維甲酸研制長效緩釋微球用于腫瘤的治療，所制治療劑微球光滑圓整，大小均一，平均粒徑（154.42±26.76）μm，載藥率（16.52±1.45）%，包封率（87.84±4.79）%;體外釋放試驗證明該微球治療劑可持續釋平穩的釋放全反式維甲酸藥物約50 d，具有明顯的長效緩釋作用。此外魯峰等[21]將聚酸酐共聚物聚（丙烷-癸二酸）與加替沙星制成植入緩釋制劑，結果顯示該制劑可在骨內與骨組織中均可實現平穩的藥物釋放水平并能持續90 d。目前，在臨床應用的有Guiford 公司生產的Gladel（卡莫司汀顱內植入片）用于治療腦膠質瘤。聚三亞甲基碳酸酯也是一種在室溫下呈橡膠態的無定型合成型聚合物，通過改變其側鏈基團或與其他化合物如丙交酯、己內酯、磷酸酯等單體聚合而生成一系列可生物降解的聚合物，不但擁有可生物降解特性和極好的生物相容性，其分解產物中不含可使蛋白質變性的酸性物質，且其玻璃化溫度低于室溫，在體內可呈現一定的彈性和柔順性[22，23]。聚三亞甲基碳酸酯作為生物可降解型皮下埋植藥物緩釋載體材料，其發展空間被越來越多的行業規劃研究，已用于藥物緩控釋及體內埋植的某些領域[24，25]。

3 功能復雜的皮下埋植緩釋系統

美國Durect 公司開發了一種可皮下埋植的小型滲透裝置DUROS，體積為4 mm×45 mm，由半透膜（聚氨酯膜）、滲透引擎（含兩個滲透片）、活塞、藥物儲庫（鈦合金為原料）和一個由高密度聚乙烯制成的擴散控制器組成。該裝置可用于傳送蛋白質、多肽等生物活性大分子藥物，能保證藥物在體內不會被快速分解，可持續、緩慢、穩定的輸送藥物達3～12個月[26，27]。美國阿爾扎（Alza）公司研制的以Duros 系統作為載體的醋酸亮丙瑞林（人工合成的九肽抗癌藥物）微滲透泵型長效埋植劑，在滲透片和藥物儲庫中間填充聚乙二醇，防止藥物快速滲透，埋植于患者皮下可實現零級釋藥物12 個月[28]。該埋植泵可保持藥物濃度穩定，減少藥物使用劑量及大劑量帶來毒副作用。于2000 年4 月被美國FDA 批準可用于前列腺癌的治療[29]。目前正在研究的人胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide，GLP-1）與DUROS 的聯合應用。研究發現，GLP-1 在DUROS 中的穩定性及釋放率良好，在37 ℃條件下儲存6 個月，并以穩定的速率釋放[30]。

目前一種新型的通過磁力驅動的泵被運用于輸送艾塞那肽（短效的GLP-1）。這是一種不需要針和電池就能提供短效的GLP-1 可植入式泵。當體外施加無侵入性磁力時，植入的泵就能注入準確量的艾塞那肽。該泵包括用于驅動的特殊圖案磁鐵，以防止可能由普通家用磁鐵造成的意外輸注。艾塞那肽的儲層由一種靈活的生物材料制成，可避免在多次驅動和藥物消耗完全后，儲層中的負壓積累，這允許在植入后較長一段時間內可重復加入藥物劑量，而無需頻繁的補充程序。該泵還設有一個中間容器，中間容器有兩個不同的止回閥，這樣就可以進一步將艾塞那肽的儲液隔開，更好地防止植入泵周圍的體液滲入。當在GK 大鼠（一種非肥胖的2 型糖尿病動物模型）中進行測試時，該泵顯示出與傳統皮下注射相似的艾塞那肽的療效。因此，該泵有望為患者提供更符合人胰高血糖素樣肽-1 生理分泌特征的最佳短效GLP-1[31]。

4 總結與展望

不可生物降解材料硅膠管曾給醫學界帶來新的治療手段，有著不容置疑的價值，近年來，高分子材料PLGA、聚己內酯、聚乳酸、殼聚糖及其共聚物的發展，因其不僅具備硅膠管的良好的生物相容性、無毒無害，還有可生物降解的特性，操作簡單方便，為皮下埋植技術實現更便捷安全的選擇，同時，一些新型的埋植裝置也為皮下埋植藥物應用提供更廣闊的前景。隨著社會發展及人口老齡化，我國高血壓、糖尿病、心腦血管等慢性病發病率持升高，這些疾病都需要長期（終身）用藥；此外哮喘、癲癇、部分腫瘤等疾病也需長期用藥。針對這些疾病開發超長效埋植緩（控）釋制劑是方便用藥、減少毒副作用，提升患者依從性，從而提高治療率及達標率、降低至死至殘率，降低社會及家庭經濟耗費的重要手段。盡管目前已有多種超長效埋植緩（控）釋制劑應該于臨床，其方向主要集中在避孕、腫瘤化療、戒毒方面，應用DUROS 系統做為載體與GLP-1 聯合治療糖尿病剛處于起步階段。因此研發適用于慢性疾病的超長效埋植緩（控）釋藥物是目前醫藥界的重要任務。合適載體的開發是超長效埋植緩（控）釋制劑核心技術。成功開發一類新的載體，加入不同種類的藥物，可研制出一大批超長效的緩（控）釋制劑。在已有的基礎上，制劑創新在經費投入、研發周期及難度均明顯低于原研藥的開發；但對于治療疾病所產生的社會及經濟效益卻不低于原研藥。在我國政府大力支持醫藥創新的背景下，超長效埋植緩（控）釋制劑的研發必將成為國家醫藥領域的新熱點，為慢性疾病的治療提供一種新式的治療方法。