局部藥物注射術在肛裂治療中的作用*

黃秀芳，辛學知

（1.山東中醫藥大學，濟南 250000；2.山東省千佛山醫院肛腸科，濟南 250000）

近年來我國肛裂（anal fissure）的發病率上升至2.0%，約占肛腸疾病的12.0%，其中女性發病率是男性的1.8 倍，且不分地域[1-2]。肛裂患者最痛苦的表現是在排便時有一種燒灼感以及刀割樣的疼痛，短則幾分鐘長則幾小時，且伴有出血癥狀，嚴重的會出現便秘、性交及排尿困難等問題，嚴重影響患者生活質量[3]。手術治療肛裂的尿失禁風險高達30%～45%[4]。尋求新的替代治療方案、提高治愈率、減少并發癥和復發率、減輕患者痛苦以及安全便利是目前的研究方向。本文對相關文獻進行復習，并基于國內、外已有相關文獻資料對局部藥物注射治療肛裂進行綜述，以增加對肛裂的認識，為未來臨床治療研究奠定基礎。

1 局部藥物注射治療肛裂的由來

肛裂是指發生在從肛門底到齒狀線的肛管皮膚全層裂開性潰瘍，其方向與肛管縱軸平行，呈圓形或橢圓形[5]。一般而言，肛裂多位于截石6 點及12點位，是所有年齡段肛門疼痛的常見原因[6]。

肛裂實質上是疼痛性、缺血性潰瘍，目前尚未完全清楚其發病機制[7]。一般認為，肛裂是大便異常、感染、肛門括約肌痙攣、損傷、解剖等綜合病因導致的結果。其中硬便導致肛管損傷可能是引發因素之一，在用力排便的情況下，肛門內括約肌靜息壓升高，肛管后方的組織因薄弱易被損壞，造成缺血性潰瘍，與肛裂的發生有密切的相關性[8-9]。

典型的肛裂病理改變有6 種：肛管上梭形裂開的潰瘍；哨兵痔；裂口上端肥大的肛乳頭；位于裂口下的潛在性皮下瘺管；肛管狹窄；肛管緊鎖狀態。

肛裂的治療包括降低靜止的內括約肌內部壓力。傳統上，內括約肌外側切開術（lateral internal sphincterotomy，LIS）被認為是保守治療和內科治療失敗的慢性肛裂外科治療的金標準，總體患者滿意率在97.0%，愈合率為98.0%[10-12]。手術以解除括約肌痙攣，降低肛管靜息壓力，恢復肛管及肛周正常微循環，促進肛裂愈合的目的。多數臨床報道對這一種手術方式的臨床療效表示肯定，但約1.3%～25%的病例存在不足之處，比如導致術后疼痛、出血、感染，嚴重者導致肛門失禁、尿潴留[13-14]。Acar等[10]分析認為，LIS后任何類型(即氣體、液體或固體大便)長期大小便失禁的比例從0%到47%不等。Valizadeh 等[15]在肉毒桿菌毒素注射與LIS 治療慢性肛裂的隨機前瞻性對照試驗中，發現肉毒桿菌毒素注射較LIS 復發率高，但LIS 患者肛門失禁的風險更高。盡管手術后失禁的風險可能約為1%～9%，但括約肌切開術后的失禁風險仍被認為是終生存在的[16]。這種對失禁風險的擔憂，導致人們越來越多的使用降低肛門內括約肌張力的替代方法。松弛肛門平滑肌的藥理學理念的出現，局部藥物封閉注射日趨成為醫學替代方案，尤其是對尿失禁高危患者[17]。

2 局部藥物注射術的發展

局部藥物注射主要是通過辯證論治，針對肛裂病因病機而進行治療的微創術式，基于肛門括約肌松弛的保守治療，其發展過程源于在二十世紀初已經提及的裂縫下注射奎寧尿素。隨著慢性肛裂的治療從外科轉向內科，局部注射所采用的藥物日漸繁多，包括復方丹參注射液、參麥注射液、肉毒桿菌毒素、布比卡因、羅哌卡因以及復方亞甲藍注射液等[18-21]。長期以來，人們就注射部位不明確、非標準化劑量等觀點不一[22-23]。

2.1 肉毒桿菌毒素治療肛裂肉毒桿菌毒素（botox）被用來治療一些以肌肉過度活動、疼痛障礙和自主神經功能障礙為特征的疾病，自1993年被引入作為慢性肛裂的一種治療方式。肉毒桿菌毒素通過快速的與突觸前膽堿能神經末梢結合，阻斷神經傳遞，暫時性麻痹肌肉，用化學方法解除內部括約肌的神經支配，暫時使括約肌松弛，增加血液灌注，使黏膜愈合，且能有效保留肛門括約肌的結構完整性,減輕疼痛,更好地保護肛門外形及功能[21]。

許多綜述和薈萃分析都對肉毒桿菌進行了評估。Soltany 等[24]在106 例慢性肛裂患者均接受30單位肉毒桿菌毒素治療的研究中，評估他們的出血、疼痛、血腫、血栓形成、感染、大小便失禁和肛裂愈合情況，并進行隨訪，在研究結束時發現，愈合率為84.9%，平均愈合時間4.68 周。總的來說，肉毒桿菌毒素注射治療肛裂安全有效，并發癥發生率低，是臨床療效顯著的治療肌痙攣藥物，其中A 型肉毒桿菌毒素最為常用[10,25]。項劍征[26]認為小切口切擴引流術與A 型肉毒素注射對肛裂患者肛門外形及功能的保護作用明顯優于肛管內括約肌切斷+肛裂切除術。喬魯翼等[27]通過臨床研究對比后認為，與肛裂切除術+肛管內括約肌切除術相比，采用Y-V成形術聯合A 型肉毒素注射治療肛裂，能有效緩解疼痛程度與時間，縮短愈合時間，較少并發癥，可在臨床中應用。

然而，關于肉毒桿菌毒素治療肛裂的爭議并未見減少，相關報道的裂痕愈合功效似乎變化很大。在Abbbas 等[28]的研究報道中，有192 名患者接受了平均劑量為40 單位的肉毒桿菌毒素。中位數隨訪時間為9 個月（范圍2～50 個月），其中有86.5%的患者得到了成功治療。另一項研究報告中，患者接受了33 單位肉毒毒素的治療，3 個月后報告67%的肛裂完全消退[29]。

對于肉毒桿菌毒素治療肛裂的使用劑量并無標準化，但已明確提出使用范圍是5～150 IU，默認采用30～50 IU；對于注射地點或次數沒有一致意見，通常注射在肛裂后方兩側聯合處的肛門內括約肌[30]。對于患者的因素，包括性別、哨兵痔的存在、癥狀的持續時間、裂痕的部位和先前的癥狀，目前關于這些因素對肉毒桿菌毒素注射反應的影響研究很少；關于肉毒桿菌毒素注射治療肛裂的副作用，還未有研究明確指出肉毒桿菌毒素劑量與術后失禁或并發癥發生率之間的相關性[31]。但更高劑量的肉毒桿菌毒素會導致并發癥和副作用的增加這一結果已被證實，其副作用是在治療后最初幾周的一過性污染[22]。

盡管肉毒桿菌毒素治療肛裂的爭議一直存在，面對內部括約肌切開術導致的失禁風險，促使人們建議使用肉毒桿菌毒素作為一線治療，他們建議肉毒桿菌毒素可以用于癥狀持續時間少于一年的肛裂患者的替代療法。

另一種神經毒素類藥物—膝溝藻毒素[32-33]，是麻痹性貝類中最具代表性的神經毒素之一，選擇性抑制神經細胞表面NA+通道，導致神經系統傳輸障礙，進而麻痹肛門括約肌，但尚未在對照試驗中證實其有效性及安全性。

2.2 復方丹參或參麥注射液治療肛裂部分局部注射藥物可由其他學科應用延伸，比如臨床上常用于治療心腦血管性疾病的藥物，如復方丹參注射液和參麥注射液等，適應證范圍不斷擴展，并在肛腸科得到廣泛應用[34-35]。

復方丹參注射液具有抑制血小板和紅細胞的聚集,降低血液黏度，抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集，反應調節血栓素A2（TXA2）和前列腺環素E2(PGE2)，促進纖溶,抑制內凝血的作用，此外還可以促進組織膠原修復與再生，提高痛閾，改善微循環、血液理化特性及血液動力學[18-19]。復方丹參注射液加強活血化瘀，舒張血管，增加局部組織血液灌注量，使肛門處原本痙攣的括約肌恢復正常或接近正常。

辛學知[18]應用復方丹參注射液加手術擴肛治療肛裂，研究發現治療組療效優于對照組。李志等[3]比較了復方丹參注射液局部注射聯合擴肛（治療組）與內括約肌切斷術（對照組），發現兩組療效比較，差異無統計學意義，但治療組患者疼痛情況明顯優于對照組，該研究認為，復方丹參注射液局部注射聯合擴肛治療肛裂具有創傷小、恢復快、患者痛苦少、花費少等一系列優點，是微創治療肛裂的簡單有效方法。

參麥注射液現代藥理研究顯示，參麥注射液中的人參皂苷Rg1、Re 等皂苷類成分能夠有效保護由于缺血缺氧造成的氧化損傷，增加血運，改善微循環障礙，降低其血小板聚集率及血液黏稠度,而且對肛裂的創面起到顯著的修復和保護作用[20]。

不論是丹參注射液還是參麥注射液對于肛裂的治療，國內、外文獻并無大樣本相關數據，更多的是肛腸科大夫臨床實踐與經驗用藥的一種體現。對于具體注射用量、部位并無文獻明確指出，但從相關文獻可以得出，丹參或參麥注射液，對于新鮮、未發生纖維化的肛裂是行之有效的。

2.3 酰胺類局麻藥治療肛裂布比卡因、羅哌卡因、利多卡因等是臨床常用的局麻藥物，通過麻醉止痛，緩解肛門括約肌的緊張度，促進愈合，臨床上可以單獨使用，也可配伍使用。歐劍標等[36]將苦參湯坐浴聯合復方鹽酸利多卡因注射液局部注射治療肛裂，其疼痛程度可有效減輕，創面加速愈合，療效得到提高。

最常用的配伍方式是復方亞甲藍注射液。復方亞甲藍注射液，臨床多通過1 mL 亞甲藍注射液+4 mL羅哌卡因注射液均勻混合，這是一種復方長短效結合止痛劑，于肛周皮下部淺層注射，發揮亞甲藍功能性阻斷感覺神經末梢、羅哌卡因注射液局部分離阻滯的作用，配合可有效緩解肛裂導致的疼痛。陳笑天等[37]在探討復方亞甲藍針治療急性肛裂的臨床觀察研究中，治療組采用注射復方亞甲藍針治療(亞甲藍針+利多卡因針)+軟化大便常規護理，對照組采用軟化大便常規護理治療，比較兩組治療效果。結果發現治療組肛門疼痛情況、治療天數及治愈率均明顯好于對照組。李麗麗等[38]報道稱復方亞甲藍溶液輔助馬應龍麝香痔瘡膏治療急性肛裂比單純外用馬應龍麝香痔瘡膏治療，可有效縮短疼痛、便秘及便血持續時間，愈合快。復方亞甲藍注射液在治療肛裂的療效得到肯定，且因亞甲藍配伍過量而導致的不良作用也已明確指出，但亞甲藍注射液的配伍劑量與神經末梢的阻斷程度的相關性，臨床沒有一致觀點，有待進一步的研究結果。

3 結語與展望

目前，局部藥物注射在臨床呈多學科應用趨勢。綜合國內、外相關文獻，均突出局部藥物封閉注射治療安全、快捷、應用簡單，適用于現在的快節奏社會環境。同外科手術治療相比較，既有效降低肛門失禁、尿潴留、局部繼發性感染、愈合延遲、出血、水腫等并發癥發生的可能性，又大大縮短療程，大大減輕患者的痛苦，有效的保護肛門外形及功能。在臨床應用上也日漸廣泛，且與多種治療方式聯合使用，大大提高臨床治愈率，值得在臨床推廣應用。但在復發風險方面，外科手術治療比局部封閉注射更有效。局部封閉注射治療肛裂所采用的藥物多由其他學科擴展延伸而來，部分藥物的配伍劑量并無統一標準，多基于臨床醫師的經驗進行干預，觀察患者有無不良事件發生。關于藥物局部注射治療肛裂的具體臨床療效，尚需開展大樣本、高質量的多中心研究和進行長期的隨訪觀察。