小腎癌轉移的診治研究進展

張海寶，朱國棟

(西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科，陜西西安 710061)

腎癌(renal cell carcinoma，RCC)的發病率占成年人惡性腫瘤的2%～3%，是泌尿系統中死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其發生發展具有明確的遺傳學背景[2]。早期腎癌以手術治療為主，靶向治療、免疫治療為轉移性腎癌患者帶來了突破性的療效，也產生了巨大的經濟負擔。尋找早期診斷指標，將有助于形成針對不同患者的精準治療方案。以腫塊、疼痛、血尿為標志的經典“腎癌三聯征”在臨床上越來越少見，健康體檢或影像學篩查提高了早期腎癌的檢出率，其中偶然發現的小腎癌被認為惡性程度低、治愈率高。研究表明，小腎癌異質性明顯，部分病例術后存在局部復發及遠處轉移等可能性[3]。目前該領域國內外基礎和臨床研究相對較少，明確的早期診斷比較困難，診斷標準和治療原則尚不統一，多中心隨機對照研究需要進一步豐富。本文就小腎癌轉移的生物學特性、診斷及治療研究進展進行綜述，以期為小腎癌的診治提供新的思路。

1 小腎癌的定義

小腎癌并不是一個標準化的名詞，由于診斷技術的不同，對它的定義也有差別。WUNDERICH等[4]報告了260例腎癌尸檢結果并得出結論，直徑>2.0 cm及<2.0 cm的腫塊在轉移風險及生物學惡性程度上明顯不同。然而，REMZI等[5]的病例報告認為直徑3.0 cm是Fuhrman高級別(G3/G4)腫瘤侵襲性急劇變化的臨界值；同時，PAHERNIK等[6]觀察到腫瘤直徑>3.0 cm時，腎癌患者的不良預后因素急劇增加。經過多年的泌尿外科臨床實踐，專家們普遍認為直徑≤4 cm的腎惡性腫瘤稱為小腎癌，且大多數患者無明顯臨床癥狀。

2 小腎癌的一般特點

小腎癌起病隱匿、體積小、生物學差異大、病理特征多樣、預后不具有相似性[7]。直徑<4 cm的腎腫瘤，約占腎癌發病率的8.7%～25.4%[8]。大多數小腎癌屬于惰性腫瘤，癌細胞呈中、高分化，年平均生長速度約為0.13～0.80 cm[9]，臨床轉歸較好，及早發現并治療可以顯著改善患者的預后。多數小腎癌呈球形生長，不斷擠壓正常的腎實質及增生的纖維結締組織而形成假包膜，同時在腎實質與假包膜之間經過慢性機化形成炎性組織，大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，不僅是機體抵抗腫瘤組織生長與轉移的一種保護機制[10]，也是行腎部分切除術中避免切緣陽性的病理解剖學標志。

3 小腎癌轉移的生物學特征

3.1 腫瘤體積與小腎癌轉移相關復發和轉移是腎癌治療的難點，發生同期或遠期轉移的小腎癌具有一定的生物學特性，充分把握小腎癌的轉移潛能將對治療及隨訪產生指導意義。小腎癌的體積在一定程度上影響疾病的進展和轉歸，但要結合臨床資料區別對待。MILLER等[11]隨訪了245例腎腫瘤直徑<2.5 cm的患者，5年生存率高達100%，且未見淋巴轉移和全身轉移。KLATTE等[12]發現單純腫瘤大小不足以區分良性腎腫瘤和侵襲性小腎癌，也不能獨立預測腎癌的轉移概率，接近5%～7%的小腎癌患者在初次確診的同時可出現轉移，且5年腫瘤特異性死亡率與腎腫瘤大小呈非線性關系。LEE等[13]報告了1例診斷為直徑3.0 cm的小腎癌，術前未見腎門淋巴結及肺部轉移，血生化結果提示堿性磷酸酶輕度升高但未引起重視，術前未對患者行全身骨掃描檢查，使骨轉移情況被漏診，雖然進行了根治性腎切除術及替西羅莫斯輔助靶向治療，但患者最終因病情進展迅速而死亡。這提示我們，對小腎癌患者，仍有必要進行全面的檢查評估、不能忽視可能存在的轉移風險，從而擬定個體化治療方案，提高患者的生存率，改善預后。

3.2 腫瘤分期、分級與小腎癌轉移相關腫瘤的臨床分期、病理分級亦被證實影響小腎癌的轉移與進展。LUGHEZZANI等[14]認為，T1a及T1b期腎癌患者，在排除初次診斷時就已經合并轉移的病例外，腫瘤體積大小是預測轉移潛能的重要因素，腫瘤轉移率隨體積增大而線性升高，而T2期腎癌患者未發現此關聯。這說明臨床分期為T1期的小腎癌患者，隨腫瘤體積的增大，其轉移風險明顯增加。另外，REMZI等[5]指出，Fuhrman G3/G4級腎癌，當瘤體直徑超過3.0 cm后，侵襲性急劇升高且預后極度不良，提示Fuhrman高級別小腎癌患者疾病進展快，需要引起高度重視并積極施策以延長患者生存期。

3.3 腫瘤病理類型及病理學特點與小腎癌轉移相關病理分型及病理學特點也是影響小腎癌同期或遠期轉移的因素之一。與其他病理類型的腎小管上皮細胞癌相比，透明細胞癌惡性程度高、癌分化較差、生長迅速，轉移潛能更高[15]。同時，腎透明細胞癌可見原發病灶周圍存在腫瘤衛星灶，可能與腎臟腫瘤血供豐富、循環腫瘤細胞微轉移、遺傳多克隆等因素有關[16]；其次，病理診斷為高度惡性的Ⅱ型乳頭狀細胞癌、嫌色細胞癌及集合管癌，在腫瘤體積很小時亦可發生遠處轉移[17]。研究認為，初診時局部進展或同期轉移的小腎癌稱為“高危小腎癌”，可在同一病灶中檢測到多種病理類型共存的現象，癌組織的異質性和生物侵襲性更高，術后需要長期密切隨訪。既往研究認為，血管和淋巴管侵犯是諸多腫瘤預后不良的共同標志，KUME等[18]對T1a與T1b腎癌患者進行多因素分析后發現，微血管侵犯是小腎癌轉移的獨立危險因素，需要密切隨訪。HALACHMI等[19]指出，廣泛切除腎腫瘤周圍脂肪囊能顯著降低局部復發率，但是術前影像學檢查難以發現腎周脂肪囊侵犯，其與腫瘤預后的關系存在一定爭議，但并非腫瘤特異性生存的預后因素。

3.4 治療策略與小腎癌患者轉移相關此外，小腎癌的治療策略對遠期轉移的發生概率而言也有一定影響，ABEL等[20]對小腎癌患者實施保留腎單位手術治療，這些患者術后病理學檢查結果提示為透明細胞型腎細胞癌伴肉瘤樣分化合并壞死，其中部分患者術后并未接受輔助性分子靶向藥物治療，這些患者中的一部分人，遠期發生了局部復發和遠處轉移。由此可見，對于病理結果提示惡性程度較高的“高危小腎癌”患者，在接受保留腎單位的手術以后，應建議患者常規接受輔助性靶向藥物治療，以降低術后復發及轉移的風險。DUTCHER等[21]對已發生轉移的小腎癌患者施行保留腎單位的手術，術后綜合評估患者整體情況并合理應用舒尼替尼、索拉菲尼治療轉移性病灶，同時進行了密切而個體化的隨訪，明顯改善了患者的預后。

4 小腎癌的診治進展

4.1 影像學檢查確診小腎癌小腎癌體積小、臨床表現不明顯，早期診斷存在困難，影像學方法成為小腎癌診斷的首選，目前多采用超聲、計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及腎動脈造影技術綜合確診[22]。超聲是腎臟疾病重要的輔助檢查手段，但主觀操作影響較大，對于直徑<1.0 cm的小腎癌可通過超聲造影來提升診斷的靈敏度和特異度。薄層增強CT能夠發現直徑≤1.0 cm的大多數小腎癌，腫瘤呈一過性不均勻強化，密度可等于或略高于腎實質，腫塊內可見低密度壞死區、零星出血點及鈣化灶，但辨別腫瘤的良惡性及對周圍組織是否存在浸潤表現不佳。MRI能夠對小腎癌進行準確地定位和診斷，可以克服CT在識別軟組織和囊性病變方面的局限性。一般來講，MRI平掃T1加權像腫瘤呈低信號或等信號，T2加權像呈高信號，同時能清晰顯示腫瘤假包膜、局部淋巴結及周圍組織浸潤情況。目前對小腎癌患者的診斷多采用CT檢查，同時根據患者病情進展及經濟狀況聯合其他手段。

4.2 生物標志物預測小腎癌轉移當前尚未明確預測小腎癌侵襲性的生物標志物，針對此方面的基礎研究取得了一定進展。循環miRNA存在于多種生物體液中，與細胞膜囊泡及相關蛋白結合而穩定存在，通過液體活檢技術可捕獲所有腫瘤亞克隆的遺傳圖譜來更好地反映腫瘤的異質性，可能被用作非侵襲性腫瘤的生物標志物[23]。MEO等[24]結合分子實驗及生物信息學分析，證明T1a期腎癌患者尿液中的miR-328-3p不僅是透明細胞型腎癌的早期預后指標，同時還能區分進展期和非進展期腫瘤，并且在轉錄水平調控影響腎癌進展的關鍵分子，如CD44、ARHGEF2等，抑制腎癌轉移相關的重要信號，包括MAPK通路、Wnt通路、VEGF通路等。我們期待，作為無創、廉價的液體活檢技術能夠在未來小腎癌診斷中篩選出更多精準的生物標志物，并根據患者的個體情況提供更準確的風險分層。

4.3 小腎癌的治療進展根治性腎切除術(radical nephrectomy，RN)和保留腎單位腎切除術(nephron sparing surgery，NSS)是目前治療腎癌的常見方式。多數臨床研究認為接受RN與NSS術后，轉移性小腎癌患者的5年生存率基本相同，且NSS術后患者的生活質量更高，對預防各種因素導致的對側腎臟功能失代償具有重要意義，直徑4.0 cm以下的腫瘤適合NSS治療[25]。同時腎周脂肪侵犯會影響小腎癌患者的預后，因此行NSS時應常規切除假包膜以及腫瘤表面的脂肪組織并送病理學活檢以明確病理分級分期，控制局部復發。此外，直徑>3.0 cm的小腎癌生長速度明顯快于直徑<3.0 cm的腫瘤，需盡快手術切除，不宜采取主動監測療法[26]。對于已發生同期轉移的“高危小腎癌”患者，除對原發灶行NSS并在術后輔助分子靶向治療或新型免疫檢查點抑制劑治療外，要積極處理轉移病灶，實施全病程的動態監測，以降低患者的腫瘤特異性死亡風險[27]。

5 結 語

小腎癌屬于生長緩慢、惡性程度低、分化較好的惰性腫瘤，及早發現并積極干預能夠顯著改善患者的預后。發生同期或遠期轉移的小腎癌具有多種生物學特性，如腫瘤體積大、Fuhrman高級別腫瘤、高度惡性的病理分型、微血管和淋巴管侵犯等。以CT為代表的影像學檢查是小腎癌診斷的首選方式，全面的術前排查是保證患者疾病轉歸與良好預后的先決條件。保留腎單位手術是小腎癌患者的首選治療方式，對“高危小腎癌”患者要同步處理原發灶或/和轉移灶，動態監測病情進展，并在術后輔助分子靶向治療。新型腫瘤標志物的研究及液體活檢技術為小腎癌的診治梳理了更高層次的思路，隨著這方面理論及技術的進一步發展，有望為小腎癌患者提供更精確的風險分層及個性化的治療及隨訪方案。