Ⅱ～Ⅲ期結腸癌術后輔助化療方案

侯丁丁，趙 力

（清華大學第一附屬醫院普外科，北京 100016）

結腸癌（colon cancer）是全球最常見的惡性腫瘤之一，2018 年全球新發結腸癌為1 096 601 例，占新發腫瘤總數6.1%[1]。Ⅰ期結腸癌（pT1～2N0M0）單獨手術治療后5 年總生存期（overall survival，OS）可達85%～95%，不推薦行術后輔助治療；Ⅱ期結腸癌（pT3～4N0M0）患者異質性很大，5 年的OS 從Ⅱc 期的58.4%至Ⅱa 期的87.5%，約5%的Ⅱ期結腸癌患者能從術后輔助化療中獲益[2]；Ⅲ期結腸癌中約20%患者能從術后輔助化療中獲益。結腸癌術后輔助化療一般在術后3 周左右開始，最晚開始不宜超過術后8 周。本文從Ⅱ～Ⅲ期結腸癌術后輔助化療方案和療程選擇，Ⅱ期各個高危因素（high-risk features，HRF）對化療決策的影響，及微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）、RAS、BRAF、HER-2、PIK3CA 和循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）在Ⅱ～Ⅲ期結腸癌中影響進行以下綜述，旨在為該病的治療提供參考。

1 Ⅱ期結腸癌高危因素及化療方案

高危Ⅱ期結腸癌各個高危因素包括T4期、低分化或未分化（不包括MSI-H 者）、脈管侵犯、神經侵犯、術前腸梗阻或腫瘤部位穿孔、切緣陽性/接近陽性/不確定及切除的淋巴結檢出數＜12 枚[3]，對總生存期（overall survival，OS）的預后影響不同。Babcock BD 等[4]納入5160 例Ⅱ期結腸癌患者分析發現，其中2398 例患者中至少有1 項HRF，T4腫瘤是降低OS 最危險的因素，其次為切除的淋巴結檢出數＜12 枚，并多個HRF 對生存影響具有累積效應，3 個及以上HRF 和2 個HRF 的患者與單個HRF 相比生存明顯下降。該研究還顯示，對于單個HRF，只有T4期腫瘤能從輔助化療中受益，對于多個HRF 組合，只有T4期+切除的淋巴結檢出數＜12枚、T4期+低分化/未分化、T4期+LVI 能從輔助治療中獲益，其他單個或者其他HFR 組合均未見從輔助化療中受益。同樣，Quah HM 等[5]證實對于高危Ⅱ期結腸癌患者，T4期對生存期影響最大（HR=2.7；95%CI：1.1～6.2），表明對于高危Ⅱ期結腸癌，并不是所有的HRF 權重一樣，T4期及和其他HRF的組合對OS 影響最大，最能從輔助化療中獲益。因此，對于Ⅱ期結腸癌患者行輔助治療應注意考慮HRF 的數量和類型。

2020 年CSCO 指南將Ⅱ期結腸癌是否伴有復發危險因素分為pT4N0M0或pT3N0M0伴高危因素組、pT3N0M0普危因素組（既沒有高危因素也沒有低危因素者）和pT3N0M0低危因素組（伴有MSI-H 或者dMMR），其中低位組者僅需隨訪，普危組者可行氟尿嘧啶單藥化療或觀察，高危組推薦mFOLFOX6或者3 個月XELOX 化療方案。2020 年NCCN 指南按照復發高危因素和MSI 狀態分將Ⅱ期結腸癌分層處理：①Ⅱ期結腸癌伴MSI-H/dMMR，無論是否伴有高危因素僅行觀察處理；②pT3N0M0未伴高危因素但伴有MSS/pMMR，可行觀察或者氟尿嘧啶類（5-Fu 或者卡培他濱，不推薦替吉奧）單藥處理；③pT3N0M0伴高危因素且伴MSS/pMMR 或者pT4N0M0伴MSS/pMMR，可行FOLFOX、XELOX、氟尿嘧啶類單藥等化療方案處理。但該指南同時指出，即使對于Ⅱ期高危組人群，Ⅱ期結腸癌患者輔助化療中加入奧沙利鉑并未帶來生存獲益[6]。尚未見關于含奧沙利鉑的方案用于Ⅱ期結腸癌輔助治療持續時間的確切數據，但根據國際輔助化療持續時間評估協作（international duration evaluation of adjuvant chemotherapy，IDEA）的子研究（TOSCA 研究）提示，高危Ⅱ期結腸癌療效與化療方案選擇相關，選擇XELOX 化療方案時，3 個月療程非劣效于6 個月，而選擇FOLFOX 化療方案時，3 個月劣效于6 個月，因此，對于高危Ⅱ期結腸癌，可推薦3 個月XELOX 或者6 個月FOLFOX 化療方案[7]。

2 Ⅲ期結腸癌最佳療程的探索及方案

自2004 年開始，6 個月FOLFOX 方案或者XELOX 方案成為Ⅲ期結腸癌標準療程，進一步將6 個月縮短為3 個月是否可行尚存在爭議。IDEA的研究匯總分析了6 項獨立前瞻性研究（包括TOSCA、IDEA -France、SCOT、ACHIEVE、HORG -IDEA 和CALGB/SWOG）[8-10]，以評估主要假設以3個月療程的奧沙利鉑為基礎的輔助治療非劣效于標準6 個月療程，主要研究終點為無疾病生存時間（disease-free survival，DFS），評估縮短結腸癌輔助治療的持續時間是否能在降低毒性的同時保持預期的療效，中位隨訪41.8 個月，入組12 834 例Ⅲ期結腸癌患者，其中約60%接受FOLFOX 方案，3 個月化療組與6 個月化療組3 年DFS 相差0.9%（74.6% vs 75.5%）。將總體人群進一步行亞組分析分為高危Ⅲ期組（T4或和N2）和低危Ⅲ期組（T1～3N1），發現低危組行3 個月化療的3 年DFS 非劣于6 個月組（83.1% vs 83.3%），而高危組行6 個月化療的3 年DFS 優于3 個月組（62.7% vs 64.4%），盡管差異只有1.7%，但強調將Ⅲ期分組預后差異較大。進一步按化療方案行亞組分析，3 個月XELOX 化療方案非劣于6 個月，3 年DFS 增加1.1%（75.9% vs 74.8%），匹配危險分組和化療方案分組發現，對于低危Ⅲ期組，3 個月XELOX 化療方案非劣于6 個月組，3 年DFS 增加1.9%（85.0% vs 83.1%），而對于高危Ⅲ期組，3 個月和6 個月組XELOX 化療方案的3 年DFS 相似（64.1% vs 64.0%），但越過了非劣性邊緣，因此對于高危Ⅲ期組，6 個月XELOX 化療方案優于3 個月。而對于接受FOLFOX 化療方案組，未觀察到非劣效性，在不考慮危險分組情況下，接受6 個月FOLFOX 化療方案較3 個月的3 年DFS 增加2.4%（76.0% vs 73.6%），對于高危組，接受3 個月FOLFOX 較6 個月的3 年DFS 減少3.2%（61.5% vs 64.7%）。盡管在整個人群中無法證實3 個月療程與6 個月療程的非劣效性（HR=1.07，95%CI=1.00～1.15），但對選擇XELOX 化療方案，尤其在低危組，3 個月療程與6 個月療程同樣有效，并顯著減少化療毒副作用，尤其2 級以上神經毒性。

2020 年ASCO 公布IDEA 研究的5 年研究結果顯示，對于低危Ⅲ期患者來說，無論使用XELOX或者FOLFOX 化療方案，3 個月療程與6 個月相比，OS 差異均在可接受范圍內；對于高危Ⅲ期患者，使FOLFOX，3 個月療程的OS 受損是2.8%，而使用XELOX，3 個月療程的OS 受損則是1%。因此，對于Ⅲ期中的低位組（占58.7%），可以行3 個月XELOX 化療方案，而對于高危組（占41.3%），如果患者能夠承受1%受損的總生存期，仍可選擇3個月XELOX，對不愿承受OS 受損的患者，可行6個月XELOX 或者FOLFOX 化療方案。

目前6 個月術后輔助治療方案（XELOX 或者FOLFOX）是Ⅲ期結腸癌的標準方案[11]，對于Ⅲ期結腸癌，2020 年CSCO 指南推薦行6 個月療程的聯合化療方案（XELOX 或者mFOLFOX6）,僅對Ⅲ期的低危組（pT1～3N1M0）可考慮3 個月的XELOX 方案輔助化療[6]。而2020 年NCCN 指南對Ⅲ期的低危組（pT1～3N1M0）Ⅰ類推薦行3 個月XELOX 或者6 個月FOLFOX 方案，并指出3 個月XELOX 非劣效于6個月方案；對于Ⅲ期高危組（T4或者N2）Ⅰ類推薦行6 個月XELOX 或者FOLFOX 方案[12]。因此，CSCO 和NCCN 指南在Ⅲ期結腸癌術后輔助治療保持一致性。

3 不同分子標志物對Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌輔助化療和預后的價值

2020 年中國結直腸癌診療規范、2020 年CSCO指南和2020 年NCCN 指南均推薦：所有的Ⅱ期結腸癌患者均應考慮進行MSI 或者錯配修復蛋白（mismatch repair，MMR）檢測，其中微衛星高度不穩定性（MSI-high，MSI-H）即錯配修復蛋白缺陷型（deficient mismatch repair，dMMR）患者預后較好，被認為是Ⅱ期結腸癌的獨立預后因子，且不會從5-FU 的輔助化療中獲益，化療反而縮短總生存期（HR=2.95；95%CI：1.02～8.54）,因此對于Ⅱ期結腸癌患者行輔助治療除考慮臨床病理高危因素外，還需考慮MSI 狀態[13，14]。2020 年NCCN 指南指出，當Ⅱ期結腸癌高危因素同時伴有MSI-H/dMMR 時，均為低危Ⅱ期，不再輔助化療，僅行觀察處理；而最新的ESMO 專家共識和2020 年CSCO 指南認為T4權重大于MSI-H/dMMR，需接受術后輔助化療，對于非T4期的Ⅱ期高危因素同時伴有MSI-H/dMMR，僅需觀察處理。

關于MSI-H 對Ⅱ期結腸癌預后情況，Petrelli F等[2]對39 項研究中的12 110 例Ⅱ期結腸癌患者進行研究，中位隨訪時間為68.5 個月，發現MSI-H與死亡風險降低和復發風險降低均密切相關，提示MSI-H 是Ⅱ期結腸癌決定預后的重要因素。因此，目前NCCN 指南將Ⅱ期結腸伴MSI-H，僅需觀察處理。但MSI 對于Ⅲ期結腸癌是否可作為預測因子，Zaanan A 等[15]在2018 年公布的NCCTG N0147和PETACC8 研究，共納入2636 例行FOLFOX 化療方案的Ⅲ期結腸癌患者，其中2501 例患者檢測MMR 狀態，252 例（10.1%）為dMMR，2249 例（89.9%）為錯配修復功能完整型（proficient MMR，pMMR）,3 年的DFS 在dMMR 組和pMMR 組分別為75.6%、74.4%，經多因素分析后結果顯示，dMMR 患者的DFS 顯著長于pMMR。因此，在接受FOLFOX 輔助化療的Ⅲ期結腸癌患者中，dMMR 仍然是一個良好的預后因素。

Taieb J 等[16]的臨床Ⅲ期隨機對照PETACC-8研究共納入2559 例根治術后病理明確為Ⅲ期的結腸癌患者，經中位隨訪3.52 年后發現，MSS 型Ⅲ期結腸癌患者中伴有BRAF V600E 突變的DFS 和OS 或者伴有KRAS 突變的DFS 和OS 均顯著變短。而在MSI（包括MSI-H 和MSI-L）型Ⅲ期結腸癌患者中發現KRAS 突變與DFS 和OS 無相關性，盡管OS 未延長，BRAF V600E 突變的DFS 反而更長。因此Ⅲ期結腸癌預后還應考慮MSI、RAS、BRAF 綜合狀態。而Feng Y 等[17]進行的GSE39582研究中，HER-2 陽性Ⅱ期結直腸癌根治術術后患者接受5-Fu 輔助化療的5 年OS 和無復發生存（relapse-free survival，RFS）均優于HER-2 陽性未化療者（OS：100% vs 69.5%，P=0.027；RFS：100%vs 64%，P=0.025）。然而，HER-2 陰性Ⅱ期結直腸癌根治術后患者接受5-Fu 輔助化療的5 年RFS劣于HER-2 陰性未化療者（65.6% vs 82.1%，P=0.022），根據MMR 分層調整后，結果僅與pMMR狀態保持一致。表明HER-2 陽性的Ⅱ期結直腸癌患者，尤其是pMMR 狀態的患者，可以從5-Fu 輔助化療中獲益。盡管既往報道提示阿司匹林PIK3CA 突變型可降低總體死亡率并提高腫瘤特異生存率[18]，但對關于PIK3CA 突變型高危Ⅱ結腸癌和Ⅲ結腸癌應用阿司匹林是否長期或者及出血的并發癥如何，目前尚無明確資料。Miyamoto K 等[19]于2018 年計劃開展的一項隨機雙盲Ⅲ期PRODIGE 50-ASPIK 試驗已在日本臨床試驗注冊處注冊，該研究可能證實阿司匹林在Ⅲ期結直腸癌根治性切除術后患者的無病生存率優于安慰劑輔助化療，研究結果尚未公布。ctDNA 可應用于檢測微小殘留腫瘤病變，在澳大利亞多中心基于人群的隊列研究中，對96 例Ⅲ期結腸癌（均行術后24 周的輔助治療）經過中位隨訪28.9 個月，發現術后ctDNA 陽性者具有較低的無復發生存期,經輔助化療后檢測到ctDNA 陽性者3 年無復發間隔為30%（recurrencefree Interval，RFI），明顯低于ctDNA 陰性者的77%。因此，術后ctDNA 是一個有價值的標志物，可用于Ⅲ期結腸癌預后評估。并且經過完整化療周期的結腸癌患者，如化療后ctDNA 陽性，仍有較高復發風險[20]。此外，ctDNA 可指導個體化輔助化療，對于低危組結直腸癌患者（T3N1）在手術切除后檢測ctDNA 陽性，特別是化療3 個月后仍陽性者，提示應將輔助治療延長至6 個月[21]。而經ctDNA 確認有高復發風險的患者是否應該接受強化治療，仍需要獲得大量的前瞻性研究的進一步闡明。

4 總結

為進一步提高Ⅱ～Ⅲ結腸癌術后輔助化療療效及降低化療毒副作用，輔助化療的方案和療程一直為研究的熱點。依據IDEA 研究結果、臨床病理復發危險因素及MSI 狀態，目前Ⅱ期結腸癌分為高危組、普危組及低位組，Ⅱ期高危組治療模式與Ⅲ期低危組類似，3 個月XELOX 方案非劣效于6 個月，Ⅱ期高危組每個HRF 對OS 影響權重不一，以T4最為明顯。2020 年NCCN 指南認為只要伴有MSI-H/dMMR，均為低危Ⅱ期，僅行觀察處理，而最新的ESMO 專家共識和2020 年CSCO 指南認為T4權重大于MSI-H/dMMR，需接受術后輔助化療。Ⅲ期結腸癌高危組仍Ⅰ類推薦6 個月聯合方案（XELOX或者FOLFOX），低位組可選擇3 個月XELOX 化療方案，但根據2020 年IDEA 的5 年研究結果顯示，如果Ⅲ期高危組患者能夠承受1%OS 受損，仍可選擇3 個月XELOX 化療方案，否則，選擇6 個月化療方案（XELOX 或者FOLFOX）。MSI-H 是Ⅱ～Ⅲ期結腸癌預后較好指標，MSS 伴RAS 或者BRAF 突變型結腸癌DFS 明顯縮短，HER-2 陽性者結腸癌，尤其是MSS 者，能從5-Fu 輔助治療中獲益，PIK3CA突變型高危Ⅱ結腸癌和Ⅲ結腸癌應用阿司匹林期待PRODIGE 50-ASPIK 研究進一步證實，無論切除術后還是輔助治療后ctDNA 陽性者結腸癌無復發生存期較短，尤其是3 個月輔助治療后ctDNA仍陽性者，可能需強化治療。