血管周圍脂肪組織在高血壓疾病中的作用*

史吉瑩，盧創(chuàng)宏

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科三病區(qū)，南寧 530021）

高血壓已成為世界性疾病，據(jù)估計中國有約3.3億的高血壓人群，而高血壓對機體的危害亦日益被人們所知。因此，對于高血壓的防治成為全社會關(guān)注的焦點。高血壓通常分為原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，前者占90%以上，后者占5%～10%。在原發(fā)性高血壓中，一些代謝因素，如肥胖、糖脂代謝異常、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥等被認為是原發(fā)性高血壓的主要危險因素。而近年研究顯示，血壓升高只是高血壓相關(guān)疾病鏈中的一個重要或關(guān)鍵環(huán)節(jié)，各種危險因素通過損害內(nèi)皮、腎臟及血管導致血壓升高[1]。1993年，Pool[2]將糖尿病和胰島素抵抗相關(guān)的高血壓稱為代謝性高血壓，此后相繼出現(xiàn)的還有“肥胖性高血壓”“家族性血脂異常高血壓綜合征”、“高血壓綜合征”、“高血壓代謝綜合征”和“高同型半胱胺酸型高血壓”等。在這些高血壓相關(guān)性疾病中，直接或間接的都與脂肪代謝相關(guān)聯(lián)，可見脂肪組織在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。

既往脂肪組織被認為只是儲存能量的器官，與肥胖、胰島素抵抗相關(guān)；而現(xiàn)在人們已認識到脂肪細胞是高度活躍的功能細胞，脂肪組織或脂肪細胞能夠產(chǎn)生和分泌多種生物活性物質(zhì)。這些生物活性物質(zhì)被統(tǒng)稱為脂源性激素，亦稱脂肪組織衍生因子，在體內(nèi)發(fā)揮循環(huán)分泌、旁分泌、自分泌的作用。它廣泛存在于心、腦、血管、肌肉、肝臟等多數(shù)組織和器官內(nèi)，參與體內(nèi)多個重要生物過程的調(diào)節(jié)，如炎癥反應、免疫調(diào)節(jié)、組織損傷和修復、細胞增殖和趨化、血管生成、血栓形成、神經(jīng)調(diào)節(jié)、心血管活動等，在機體的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的脂源性激素有約30 種，如瘦素、脂聯(lián)素、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腎素、血管緊張素、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等。隨著對其研究的深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)中起著直接或間接的作用，特別是局部的脂肪組織被認為是心血管疾病的獨立危險因素[3]。

血管周圍脂肪組織（PVAT）是圍繞在血管周圍的一層組織，主要由脂肪細胞構(gòu)成，還包括巨噬細胞、T 細胞、B 細胞等。既往認為PVAT 只是對血管具有支持保護作用，同一般脂肪組織一樣，它可以產(chǎn)生具有生物活性的多種物質(zhì)，如瘦素、血管緊張素原、纖溶酶原活性因子抑制劑-1和其他脂源性激素等。PVAT可以通過自分泌及旁分泌的方式作用于血管，以此影響血管的功能、結(jié)構(gòu)。血管功能與結(jié)構(gòu)的改變在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。

1 PVAT 的特點

1.1 PVAT 廣泛分布于收縮血管 PVAT 因其獨特的解剖位置，而不同于機體其他部位的脂肪組織。血管一般由內(nèi)膜、平滑肌和外膜組成，而血管外緊密包裹的PVAT 則往往被忽略。PVAT 除了腦動脈外，幾乎存在于每根收縮血管上，這代表全身3%的脂肪組織圍繞在血管周圍[4]。與其他脂肪不同，PVAT的脂肪細胞在形態(tài)和功能上與血管細胞有直接的聯(lián)系。在人冠狀動脈周圍的脂肪細胞與其他區(qū)域的脂肪細胞相比，在形狀上更具有異質(zhì)性，其細胞體積小，并呈現(xiàn)一種基因上的衰減狀態(tài)。這明顯顯示了在同一個體上，有同皮下及腎周圍脂肪細胞相同的一系列的發(fā)展和形成方式的基因。這與有關(guān)機體不同部位的脂肪沉積由分散的前體細胞分化而來的研究相一致[5]。

1.2 PVAT具有獨特的組織結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌功能

PVAT因棕色脂肪和白色脂肪細胞間的相互作用區(qū)別于其他部位的脂肪組織，從而具有了不同的功能特征。棕色脂肪之所以顏色暗是因為它富含血管結(jié)構(gòu)和血液供應，其細胞體積小，細胞中含有大量充滿無數(shù)小脂滴和線粒體的細胞質(zhì)。棕色脂肪不參與產(chǎn)熱，是由于解偶聯(lián)蛋白1的存在，解偶聯(lián)蛋白1 可以阻止質(zhì)子的轉(zhuǎn)移和ATP 合成。相反，白色脂肪是用來儲存多余能量的，其形狀因儲存脂肪量的多少而改變。白色脂肪因少有血管結(jié)構(gòu)和少血供而顏色淡，并其細胞質(zhì)含有少量的脂滴和線粒體。Rajsheker 等[6]研究指出，人類冠狀動脈周圍脂肪細胞為白色脂肪，而非棕色脂肪，且冠狀動脈的PVAT 更像米色脂肪。在嚙齒動物，Police 等[7]研究報道，小鼠胸主動脈旁的脂肪細胞形態(tài)上表現(xiàn)為棕色脂肪細胞，腹主動脈旁則主要為白色脂肪細胞[8]。Queiroz 等[9]認為，棕色脂肪和白色脂肪的重要區(qū)別在于神經(jīng)支配不同。棕色脂肪具有密集的神經(jīng)支配，使其在“中樞—血管軸”中起到潛在的重要作用，而且在交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性刺激下，棕色脂肪會數(shù)目增多，相反白色脂肪缺少神經(jīng)支配細胞變得肥大。這些區(qū)別可能在兩種脂肪組織對血管功能的調(diào)節(jié)方面的不同起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，白色脂肪可以向棕色脂肪轉(zhuǎn)化，而具體機制尚不清楚，可能與細胞內(nèi)線粒體生物發(fā)生相關(guān)[10]。

PVAT 作為局部的脂肪組織，具有分泌多種生物活性物質(zhì)的功能，雖然其對血管的作用機制尚未明確，但PVAT可以通過自分泌、旁分泌的方式影響血管的功能和結(jié)構(gòu)，以此維持正常的生理功能。

2 PVAT 對血管舒縮調(diào)節(jié)具有雙重作用

2.1 PVAT 對血管的舒張作用 1991 年Soltis 等[11]首次證實了血管周圍脂肪可降低去甲腎上腺素對大鼠胸主動脈的收縮作用，并認為該作用是由于包繞血管的脂肪組織中含有大量神經(jīng)末梢，其神經(jīng)突觸攝取了去甲腎上腺素所致，從此開啟了PVAT 功能的系列研究。2002 年Lohn 等[12]發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，證實了SD大鼠主動脈PVAT可減少主動脈對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、去氧腎上腺素及5-羥色胺等縮血管物質(zhì)的血管收縮效應。上述物質(zhì)不會被去甲腎上腺素類神經(jīng)攝取，其抗收縮效應可能與突觸前N型Ca2+、Na+離子通道、香草酸受體、大麻素受體或降鈣素相關(guān)基因肽受體無關(guān)。這說明PVAT的血管舒張作用與脂肪組織中神經(jīng)末梢對縮血管物質(zhì)的攝取無關(guān)，由此推測，這種抗血管收縮的作用是某些由脂肪細胞釋放的可轉(zhuǎn)移物質(zhì)所產(chǎn)生的，而此種物質(zhì)首次被命名為血管外膜依賴性舒張因子(ADRF)，現(xiàn)在命名為PVATRF。PVATRF 樣物質(zhì)的合成、釋放和作用獨立于環(huán)氧合酶或P450介導的通路，且與一氧化氮（NO）的形成、腺苷受體的活化或有無瘦素(leptin)受體的存在無關(guān)。該類化學物質(zhì)可通過激活ATP 依賴性鉀離子通道以及酪氨酸激酶等途徑參與調(diào)節(jié)血管床的血管張力，引起血管的舒張[13]。進一步研究表明，PVATRF 對血管的舒張作用并非為孤立性的，而是依賴于完整的血管結(jié)構(gòu)。對4種主動脈環(huán)模型(含PVAT及內(nèi)皮層、無PVAT及內(nèi)皮層、含PVAT無內(nèi)皮層、無PVAT含內(nèi)皮層)的研究再次證實，PVAT 可通過釋放PVATRF 促進NO 釋放及活化、激活Ca2+依賴性鉀通道引起內(nèi)皮依賴性血管舒張效應[14]。雖然，PVATRF 具體生物活性成分尚未明確，但大量研究發(fā)現(xiàn)，許多脂肪細胞因子，如二氧化硫、前列環(huán)素、過氧化氫等可能是PVATRF的作用分子[15]。

2.2 PVAT 對血管的收縮作用 PVAT 與血管之間通過大量的代謝因子產(chǎn)生相互作用。PVAT分泌的生物活性物質(zhì)中，既包含舒張血管的物質(zhì)，也同樣包含收縮血管的物質(zhì)。因此，PVAT 對于血管張力起到一定的雙向調(diào)節(jié)作用。在大鼠主動脈的實驗中，Gao 等[16]發(fā)現(xiàn)，PVAT 調(diào)節(jié)血管的舒張反應時通過內(nèi)皮依賴性機制（NO釋放）和內(nèi)皮非依賴性機制（PVAT 產(chǎn)生過氧化氫）兩種途徑。而PVAT 的縮血管機制是通過增強對血管周圍神經(jīng)誘導生成的活性氧（ROS）所引起的絡氨酸酶和有絲分裂原蛋白酶（MAPK/ERK）路徑的激活[17]實現(xiàn)的。PVAT 舒張血管的特性在某些病理狀態(tài)下發(fā)生改變，如胸主動脈的PVAT功能在肥胖和暴露在尼古丁導致血壓升高的大鼠中有所改變[18]。但在病理狀態(tài)下，舒血管物質(zhì)如PVATRF 分泌減少，而一些PVAT 旁分泌因子，如IL-6、TNF-α 等分泌增多。這些炎癥因子可直接作用于血管平滑肌、內(nèi)皮細胞，從而導致血管炎癥反應。

因此，PVAT 通過多種機制與血管之間發(fā)生相互作用。在某些病理情況下，PVAT 分泌縮血管因子增加，而舒血管因子減少，這些縮血管因子作用于血管平滑肌或內(nèi)皮細胞，從而引起血壓的改變。

3 PVAT 與血壓的關(guān)系

PVAT 形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能的改變與多種疾病相關(guān)，如肥胖、糖尿病、心血管疾病[15]。在心血管疾病中，尤與動脈粥樣硬化、高血壓、腹主動脈瘤較為密切。其中PVAT 對高血壓的發(fā)生、發(fā)展作用已引起高度關(guān)注，但現(xiàn)有研究結(jié)果對PVAT 致血壓升高的作用尚有爭議。

3.1 PVAT數(shù)量的改變和抗收縮作用的減弱促進高血壓的發(fā)展 Chappell 等[19]對PVAT 結(jié)構(gòu)和功能的改變與高血壓之間的關(guān)系進行了研究，發(fā)現(xiàn)無論是PVAT 的數(shù)量還是PVAT 的功能改變或兩者兼有都在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）、AngⅡ誘導的高血壓大鼠中起到作用。PVAT 對于血管功能的調(diào)節(jié)，抗收縮反應的減弱上是不依賴于內(nèi)皮功能的失調(diào)，而且這一現(xiàn)象在內(nèi)皮裸露的動脈上仍可觀察到[20]。但Gao 等[21]觀察到，在正常對照組大鼠中，帶有PVAT的血管段對AngⅡ具有潛在的收縮反應，而從AngⅡ處理的大鼠中取出的同樣帶有PVAT的胸主動脈段，其收縮反應卻是降低的。而他們在對SHR的研究中，卻得出了相反的結(jié)論。

3.2 PVAT 參與炎癥反應影響血壓調(diào)節(jié) 在關(guān)于PVAT 與高血壓的研究中，炎癥反應起著重要的作用，其中高血壓與腎素-血管緊張素-醛固酮系（RAS）和血管氧化應激的活性增強密切相關(guān)。AngⅡ和ROS 在引起和維持血管炎癥反應方面起著重要的作用。RAS 系統(tǒng)中除腎素外其他成分均在PVAT 中表達，這對調(diào)節(jié)血管周圍炎癥反應起到關(guān)鍵作用。另外，PVAT 可表達一系列ROS 組成，如NADPH、eNOS、抗氧化酶等[15]。PVAT 來源的ROS可導致內(nèi)皮功能紊亂，原因可能為PVAT 生成的ROS 清除內(nèi)皮來源的NO，或者通過血管周圍的炎癥反應影響內(nèi)皮功能[22]。

3.3 PVAT可能趨化免疫細胞影響高血壓進程

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞在PVAT 與高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。在高血壓的發(fā)展過程中，免疫細胞主要聚集在血管，包括大血管和阻力血管，周圍的脂肪組織。研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞所致的炎癥反應主要發(fā)生在PVAT，在非肥胖引起的高血壓中，PVAT 以外的脂肪組織中免疫細胞浸潤是非常少見的[23]。在小鼠中，T 細胞或單核細胞的缺少可減弱對各種高血壓刺激因子的炎癥反應。而淋巴細胞銜接蛋白基因的缺失，致使T 細胞活性負向調(diào)節(jié)，導致血管周圍炎癥反應增強[24]。此外，在小鼠中，NADPH 氧化酶成分的缺少，如p47phox、NOX1 和NOX4，可以起到對抗高血壓的作用[25]。同樣，過度表達p22phox的小鼠的平滑肌中，表現(xiàn)出血管超氧物質(zhì)的增加，這些都同PVAT 中淋巴細胞總數(shù)量的增加相關(guān)[26]，而且也增加了血管功能障礙。

雖然PVAT 與高血壓的關(guān)系日益受到重視，但是，PVAT 功能的改變是高血壓的原因還是高血壓的一個結(jié)果，仍需要更深入的研究。

4 PVAT 與血管重塑的關(guān)系

PVAT 對血管的調(diào)節(jié)不僅在功能上，而且在血管結(jié)構(gòu)的維持上也同樣起著重要作用[27]。脂肪細胞對平滑肌細胞增生的作用于2005 年由Barandier等[28]發(fā)現(xiàn)，在他們的研究中，介導平滑肌細胞增生的條件介質(zhì)來源于不同脂肪細胞誘導。他們還發(fā)現(xiàn)從大鼠胸主動脈旁脂肪組織來源的條件介質(zhì)能夠激發(fā)平滑肌細胞增生，但熱量和鉀離子蛋白酶可降低這種增生，提示這種條件介質(zhì)可能是蛋白。但是其同樣對胰蛋白酶產(chǎn)生抵抗，因此，PVAT產(chǎn)生的生長因子即包括蛋白又包括非蛋白組成。PVAT產(chǎn)生的許多物質(zhì)可影響平滑肌細胞的增生。由PVAT中脂肪細胞分泌的內(nèi)脂素較皮下和內(nèi)臟脂肪分泌的高，并且其與磷酸酶活性和煙酰胺單核苷酸的生成相關(guān)[29]。雖然缺乏直接的血管活性作用，內(nèi)脂素已被認為是血管平滑肌細胞生長因子。瘦素和抵抗素也同樣被證明是通過MAPK和/或PI3K通路增加平滑肌細胞的增殖和遷移。而脂聯(lián)素則降低了平滑肌細胞增殖，其機制可能與內(nèi)皮細胞作用相似[30]，因此在病理情況下，循環(huán)中的脂聯(lián)素濃度降低后，其抗血管緊張素原的能力亦隨之降低。PVAT中產(chǎn)生的物質(zhì)不僅可以促使平滑肌細胞增生和遷移，而且也可以抑制平滑肌細胞的增生。

PVAT 分泌的生物因子不僅對血管的調(diào)節(jié)起著重要的作用，而且這些因子對血管的結(jié)構(gòu)也產(chǎn)生影響，特別是對平滑肌細胞的增殖和遷移的誘導作用。因此，PVAT 在高血壓發(fā)生發(fā)展過程中的作用需要更深入的研究。

5 結(jié)語

得益于分子生物學的發(fā)展，學界對PVAT 與高血壓疾病關(guān)系的認識不斷深化。PVAT 的組織分布、其特有內(nèi)分泌功能、對炎性細胞的趨化作用、對炎癥過程的影響、對血管結(jié)構(gòu)的維持和重構(gòu)的作用等均對高血壓進程產(chǎn)生影響，是未來研究的主要方向。應用動物模型探討PVAT分泌的多種細胞因子的作用機制、針對拮抗PVAT 來源的鹽皮質(zhì)激素受體、RAS或脂肪因子受體、氧化應激等作用，可能成為潛在治療機制用于防治高血壓、代謝性疾病等重要臨床問題。