陣發性睡眠性血紅蛋白尿致布-加綜合征1例并文獻復習

張麗麗 劉洋 勾春燕 胡建華

患者，男性，32歲，因“肝病史5年余，神志不清2 d。”于2020年11月10日就診于首都醫科大學附屬北京佑安醫院。患者2015年因嘔血就診于北京某醫院，予對癥止血、抑酸、輸血及胃鏡下治療后好轉出院。后完善相關檢查，明確診斷為“門靜脈閉塞引起的肝硬化”。2017年再次嘔血入院，對癥治療后出院。2 d前因飲食牛奶后出現神志不清，就診于我院。患者自發病以來，精神狀態萎靡，飲水時有嗆咳，食量減少，睡眠欠佳，二便正常。患者體質量1個月內減輕10 kg。患者2015年診斷為PNH，2020年9月患有急性腎衰竭病史。

查體：體溫36.7 ℃，呼吸23次/min，血壓109/70 mmHg。發育、營養不良，神志不清，表情痛苦。全身皮膚中度黃染，全身淺表淋巴結未觸及腫大，瞼結膜蒼白，鞏膜中度黃染。雙肺呼吸音粗，未聞及異常啰音。心音有力，心率138次/min，律齊，心尖部未聞及收縮期雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛。神經系統查體未見明顯異常。

入院檢查：2020年11月11日化驗結果提示白細胞(WBC)6.46×109/L，中性粒細胞百分率(NRUT)84.2%，紅細胞(RBC)1.61×1012/L，血紅蛋白(Hb)54.0 g/L，血小板(PLT)44×109/L，凝血酶原時間(PT)33.3 s，凝血酶原活動度(PTA)28%，凝血酶原國際標準化比率(INR)2.94，活化的部分凝血活酶時間(APTT)44.9 s，D-二聚體定量 2 732 μg/L，纖維蛋白降解產物(FDP)22.13 mg/L，血氨(NH3)281 μg/dL，丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)43 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)28 U/L，總膽紅素(TBil)121.5 μmol/L，直接膽紅素(DBil)61.3 μmol/L，白蛋白(Alb)23.7 g/L，肌酐(CREA)79 μmol/L，尿素(UREA)24.6 mmol/L，鐵蛋白(FERR)484 ng/mL。尿常規可見紅細胞68.7/μL，尿膽原及膽紅素陰性。2020年11月8日我院全腹CT平掃提示：1.布-加綜合征肝臟淤血性改變可能，肝靜脈及下腔靜脈走行區多發條索狀高密度，考慮鈣化？2.肝囊腫；3.脾大，腹盆腔積液，腸系膜脂膜炎可能，腸腔積氣；4.膽囊結石，膽囊炎；5.胰腺多發鈣化；6.皮下多發鈣化灶。結合既往病史和相關檢查，目前肝硬化失代償期、肝性腦病、慢性肝衰竭、布-加綜合征、陣發性睡眠性血紅蛋白尿等診斷明確。患者多次上消化道出血病史，介入溶栓風險較高，加上患者患有PNH，存在廣泛血栓，肝移植風險較大，故以內科對癥治療為主。2020年11月15日查WBC 6.63×109/L，NRUT 96.5%，RBC 1.7×1012/L，Hb 56.0 g/L，PLT 3×109/L，PT 28.8 s，PTA% 32%，INR 2.55，APTT 37.9 s，ALT 1 U/L，AST 12 U/L，TBil 66.5 μmol/L，DBil 42.2 μmol/L，Alb 21.9 g/L，CREA 37 μmol/L，UREA 17.19 mmol/L，2020年11月17日經救治無效死亡。

討論布-加綜合征(Budd-Chiari Syndrome，BCS)是由于肝靜脈流出道梗阻而出現竇后性門靜脈高壓癥的一系列表現[1]，常見的病因有藥物損傷肝細胞、病理腫物壓迫靜脈等[2]。PNH是一種紅細胞膜缺陷性溶血病，其患病率低，有報道其患病率介于10～20/100萬[3]，我國曾報道其發病率為0.27/10萬[4]，PNH雖是良性疾病，但其并發癥嚴重影響患者生活質量和生存時間，其中最常見嚴重并發癥是血栓[5]。既往研究表明，肝靜脈血栓(布-加綜合征)是PNH最常見的血栓發生部位，可見于7.5%～25% PNH患者，是導致PNH患者肝衰竭和死亡的首要原因[6]。雖然PNH是BCS已知的潛在誘因，但臨床報道相對較少，本例患者初期以消化道出血就診，明確病因為BCS所致肝硬化，進一步診斷確診PNH，現將該病例加以報道，以期提高臨床醫師對這兩種疾病的認識。

BCS臨床常表現為脾腫大、貧血、肝功能異常等肝硬化代償期表現；食管胃底靜脈曲張破裂伴出血、門靜脈高壓性胃腸病、腹水、肝性腦病等肝硬化失代償期表現；尚有下肢浮腫、下肢靜脈曲張等靜脈回流受阻的表現[2]。既往關于布-加綜合征的報道提示其發生多與攝入損傷肝細胞(硫唑嘌呤、烏拉坦、氮芥、乙醇等)氮戊環類生物堿毒素相關[8]，中草藥中千里光、野百合、土三七、狗舌草等也可引起肝小靜脈閉塞進而引起BCS[9]。伍廣鑫等報道了1例布氏桿菌引起BCS的案例[10]。相關共識指出BCS的發生多與腫瘤、膿腫、囊腫壓迫或侵襲以及血栓形成有關。在血栓形成危險因素中，骨髓異常增生的患病率為40%～50%，口服避孕藥為6%～60%，高同型半胱氨酸血癥為37%，抗磷脂綜合征為4%～25%，白塞氏病占0%～33%，陣發性夜間血紅蛋白尿為0%～4%[7]。國內PNH的病例非常罕見，一項國內的單中心研究表明，在納入的127例原發性BCS患者中，僅發現1例在診斷BCS之前已經明確診斷為PNH的患者[11]，可見PNH診斷相對滯后。既往曾有妊娠患者診斷PNH、BCS報道[12]，但體健患者診斷少見。本例患者為青年男性，既往體健，首發癥狀為消化道出血，入院診治后診斷肝硬化，進一步明確病因為布-加綜合征、PNH。有研究表明，19%患者內臟血栓診斷早于PNH診斷，另81%血栓患者也在PNH診斷5年后(0～24年)診斷血栓，足以說明腹部血栓在PNH中高發，且有較高比例是以首發癥狀出現[13]。因此應重視在已診斷BCS患者中篩查PNH，以提高PNH的早期診斷率。

PNH最常見的臨床特征有貧血，發熱(感染)和血紅蛋白尿[7]。但PNH的臨床表現多變，本患者是以肝硬化上消化道出血為首發癥狀，后檢查診斷門靜脈閉塞引起的肝硬化，考慮門靜脈血栓形成。文獻報道首次血栓形成可增加5～10倍死亡風險，如不加以治療，在診斷PNH后的患者5～6年內死亡率高達20%～40%[3]。患者于2015年診斷為PNH，雖反復入院診治，5年后仍救治無效去世，可見該病嚴重程度，應重視盡早診斷。

本例患者曾出現急性腎衰竭，考慮與PNH關系密切。既往研究報道指出[14]，PNH可導致急性腎功能不全。PNH發生慢性血管內溶血時，游離血紅蛋白(Hb)增多，超過腎臟排出能力后釋放到血液中進而引起各種毒性作用。游離血紅素在腎臟中的直接毒性可導致急性腎衰竭，其原理大致為溶血產生過多的游離血紅蛋白，在腎臟分解為卟啉、鐵和珠蛋白。當鐵負荷超出上皮細胞輸送能力時，便在腎小管上皮細胞內沉積變為含鐵血黃素，其清除腎臟微循環內的NO導致血管收縮[3、15]。一氧化氮的消耗可能會引起平滑肌張力增加，導致食管痙攣、吞咽困難，患者曾出現嗆咳伴吞咽困難，目前尚無文獻報道PNH所致吞咽困難、嗆咳等情況，臨床可進一步觀察研究。

患者曾因腹瀉、黃疸、水腫等病史就診，現為惡病質、消瘦狀態，CT提示有腸系膜脂膜炎可能。腸系膜脂膜炎多考慮與感染、自身的炎癥反應、免疫相關以及惡性腫瘤等相關，從一元論出發考慮，PNH的典型癥狀之一就是感染，但二者之間是否有直接關系尚不明確。其腸系膜脂膜炎是一種以“脂環征”“假包膜征”為典型影像特征的，好發于中老年人的累及腸系膜脂肪組織的慢性非特異性炎癥[16]。蘇雅珍等[17]收集的50例腸系膜脂膜炎患者中以腹痛、腹瀉、吞咽困難、黃疸及脾大為就診原因的有15例，以血尿、蛋白尿、水腫就診的有5例，以下肢腫脹、胸腔積液就診的有5例。臨床上多因消化道癥狀、惡病質、消瘦等就診，與本例患者的癥狀及體征相似程度極高。

綜上所述，本患者雖然以上消化道出血為首發癥狀，但完善相關檢查后提示，患者的多項癥狀均與其原發病陣發性睡眠性血紅蛋白尿相關，也進一步證實了PNH的臨床表現多種多樣，最常見表現為血栓性疾病，肝靜脈血栓(布-加綜合征)是最常見血栓發生部位，PHN致BCS使患者的治療出現了諸多禁忌和挑戰。希望通過上述病例可以幫助臨床醫生擴展診療思路。