維生素D與兒童抽動障礙關系的研究進展

侯成，劉秀梅，楊曉燕，衣明紀

(1.青島大學附屬醫院兒童保健科，山東 青島 266003； 2.煙臺毓璜頂醫院兒童保健門診，山東 煙臺 264000)

抽動障礙是一種起病于兒童時期，以肌肉抽動為主要臨床表現的神經精神疾病。其臨床表現復雜多樣，常伴有注意缺陷多動障礙、強迫障礙以及自傷行為等共患病[1]。抽動障礙被認為較抽動穢語綜合征更為常見，患病率為1%～29%,這種差異可能與研究者所采用的方法、診斷標準以及撫養人提供的信息、對兒童關注程度相關[2]。其病因尚不明確，涉及基因與遺傳、感染與自身免疫、神經生化、圍生期事件和社會心理等因素[3]。對于抽動障礙的治療無論是行為干預還是藥物治療，效果并不理想[4]。因此，有關其營養管理的探索逐漸受到學者的關注。維生素D是一種常見的脂溶性類固醇，通過雙重羥基化作用形成1，25-二羥維生素D3[1，25-hydroxy vitamin D3，1,25-(OH)2D3]。這是維生素D的活化形式，在人體發揮其生物活性[5]。1,25-(OH)2D3發揮作用的主要形式是通過核維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)調節靶基因的表達，這幾乎影響了所有組織中的細胞功能，包括小腸、骨、腎、甲狀旁腺等與鈣磷代謝有關的組織，也存在于腦、結腸、乳腺等及單核細胞、活化的T及B淋巴細胞中。因此，維生素D的作用極其廣泛，除了經典的維持骨骼健康的作用外，還對骨骼外系統發揮重要作用。研究顯示，兒童時期的25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25(OH)D]水平與腦發育、免疫功能、肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗及心血管疾病等密切相關[6]。維生素D缺乏不僅導致慢性疾病，如癌癥、慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病和代謝紊亂等，也是孤獨癥譜系障礙、注意缺陷多動障礙和強迫障礙等神經精神疾病的重要生物學危險因素[7-9]。抽動障礙是最常見的神經精神疾病之一，有學者發現維生素D缺乏會導致抽動障礙的發生，早期補充維生素D可改善抽動障礙的遠期預后[10-11]。現就維生素D與兒童抽動障礙關系的研究進展予以綜述。

1 維生素D缺乏與抽動障礙

維生素D 缺乏和不足是一個全球性的健康問題，據估計，全球約30%的兒童和60%的成年人存在維生素D缺乏和不足[12]。而中國關于兒童維生素D營養狀況的最新調查研究顯示，無論南方還是北方，維生素D缺乏率均超過50%[13]。與Hu等[14]的全國性調查研究結果一致。

1998年，研究者首次提出了鏈球菌感染相關性兒童自身免疫性神經精神障礙(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections，PANDAS)的概念，將其定義為一種以A組鏈球菌感染引起的強迫癥和(或)抽搐為特征的免疫介導疾病。PANDAS的發病機制為具有遺傳傾向的易感兒童，受到病原體A組β-溶血性鏈球菌感染后，機體通過自身免疫應答反應產生抗A組β-溶血性鏈球菌抗體，并通過分子模擬機制產生抗基底神經節抗體，機體發生自身交叉免疫應答反應，引發抽動障礙[15-16]。Orlovska等[17]對鏈球菌感染與神經精神疾病之間的關系進行長達17年的隨訪觀察發現，鏈球菌試驗陽性的個體患精神疾病的風險增加，尤其是強迫癥和抽動障礙。Stagi等[18]對PANDAS與兒童、青少年血漿25(OH)D水平之間的關系進行研究顯示，與健康對照者相比，PANDAS患者的25(OH)D水平明顯降低。

近年來，國內學者開始關注抽動障礙的營養管理，包括抽動障礙兒童的維生素D營養狀況。2017年，李洪華等[19]首次提出抽動障礙兒童血清維生素D水平不足或缺乏比例高于健康對照者(P<0.01)；血清 25(OH)D水平與抽動障礙分型存在關聯，即暫時性抽動障礙兒童血清25(OH)D水平顯著高于抽動穢語綜合征兒童(P<0.05)；血清 25(OH)D水平與抽動嚴重程度呈負相關。隨后，陳先睿等[11]也進行了類似研究，發現維生素D不足可導致抽動障礙疾病的發生，但其不同臨床分型間差異無統計學意義(P=0.246)。然而，也有學者提出不同意見。趙榮香等[3]在關于多發性抽動癥發病危險因素分析的研究中發現，抽動穢語綜合征組兒童的血清25(OH)D水平與非抽動穢語綜合征組兒童比較差異無統計學意義。

目前，根據國內25(OH)D較為公認的參考標準：血清25(OH)D≤37.5 nmol/L為缺乏，37.5～50.0 nmol/L為不足，>50.0～250.0 nmol/L為正常，>250.0 nmol/L為過量[20]。無論是健康兒童還是抽動障礙兒童，均存在維生素D缺乏或不足狀況，且抽動障礙患兒平均維生素D水平更接近缺乏狀態。可見，如果在生長發育過程中，兒童維生素D水平長期處于一種邊緣水平，對其大腦功能的發育可能會造成遠期不良影響，最終增加抽動障礙的發生率。因此，不能排除維生素D不足或缺乏是抽動障礙疾病的重要高危因素之一。未來期待更大的樣本數據和試驗研究加以論證，明確維生素D缺乏對抽動障礙的影響。

2 維生素D缺乏影響抽動障礙發生發展的機制

2.1對大腦功能的影響 抽動障礙的發生與腦功能異常密切相關，表現為基底節區結構和信號傳遞異常、中樞神經遞質含量異常、不同神經遞質的動態失衡及神經傳遞功能異常等[21-22]。而據目前的研究資料顯示，維生素D對腦功能發育的影響可能從母親妊娠時期就已經開始[23]。

VDR廣泛表達于人和大鼠腦的許多不同區域，且在不同區域和細胞上具有非常相似的定位模式，包括皮質(顳葉、額葉、頂葉和扣帶回)、深灰質(腦、基底節、下丘腦、海馬和杏仁核)、小腦、腦干核、黑質(多巴胺能神經元豐富區)等不同區域的神經元和膠質細胞[24]。Almeras等[25]在產前和早期維生素D缺乏對成年大鼠大腦結構和功能影響的研究中發現，產前維生素D缺乏會導致線粒體、細胞骨架和神經元功能的蛋白質表達發生長期改變，而這種變化在出生后即使恢復正常飲食也無法彌補，最終持續影響到成年期，表現為神經傳遞的基因表達異常和對新奇事物反應異常、運動增加的行為改變等。此外，研究者對發育期維生素D缺乏大鼠進行研究發現，發育期維生素D缺乏的大鼠會出現多巴胺信號改變，成年期維生素D缺乏大鼠基底神經節亞區多巴胺轉運體密度和結合親和力顯著增加，表現出新刺激誘導的過度運動[26-28]。另有學者發現，VDR和1,25(OH)2D3直接參與多巴胺能相關基因的表達調控，維生素D缺乏影響多巴胺能途徑的發展[29-31]。此外，維生素D缺乏易導致多巴胺和5-羥色胺的含量比例發生變化，谷氨酸和谷氨酰胺水平降低，γ-氨基丁酸水平升高等[32]。Karayagmurlu等[33]還發現，1,25(OH)2D3治療會導致紋狀體和黑質的腦源性神經營養因子增加，其對多巴胺神經元具有保護作用。

2.2對免疫功能的影響 PANDAS的發病機制與機體自身免疫應答反應密切相關。有報道顯示，抽動障礙患兒存在免疫應答的過度活躍以及免疫功能紊亂，其中包括小膠質細胞異常在內的適應性免疫及固有免疫紊亂[34-35]。因此，免疫功能異常可能是抽動障礙發生的另一個重要因素。

維生素D是潛在的免疫活性調節劑，具有神經保護作用。在固有免疫和適應性免疫系統中，幾乎所有的免疫細胞均可表達VDR。1,25-(OH)2D3與VDR結合，可調節約500種影響適應性免疫細胞增殖和分化的基因，活化后的25(OH)D可抑制輔助性T細胞17細胞因子的基因轉錄，而該種細胞因子在 PANDAS(包括抽動穢語綜合征)的發病中發揮重要作用[36]。此外，1,25-(OH)2D3對免疫球蛋白B細胞的凋亡有促進作用，從而抑制鏈球菌感染后自身抗體，避免交叉免疫反應，降低PANDAS發生率。在固有免疫方面，活性25(OH)D可選擇性地增強小膠質細胞系中白細胞介素-10和CC趨化因子配體17表達，下調脂多糖誘導的腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-12的表達，促進小膠質細胞向細胞因子M2極化，發揮神經保護作用[37]。

雖然維生素D缺乏導致抽動障礙發生的直接機制有待進一步論證，但胚胎發育早期中樞神經系統在初建過程中，因其廣泛分布的VDR，不論是早期中樞神經系統建立、神經遞質的合成、神經營養因子調節還是免疫系統的穩定，維生素D缺乏均是影響大腦發育和功能受損不可忽略的重要因素。可見，維生素D缺乏是增加抽動障礙發生的潛在因素，最終影響兒童生存質量。

3 維生素D補充對抽動障礙的改善作用

維生素D是一種營養素，也是一種激素，還是一類神經活性甾體，在神經系統中扮演重要角色，如促進腦內神經元分化和軸突生長，調控腦內鈣信號，調節腦內神經營養因子等。維生素D補充不僅能通過上調非神經細胞中的抗氧化分子(如谷胱甘肽)保護大腦免受活性氧類的侵害，局部合成多種細胞因子介導維生素D發揮抗炎作用，還對大腦中的多巴胺能通路及谷氨酸、谷氨酰胺、多巴胺和5-羥色胺等多種神經遞質的動態平衡等具有良好的調節作用[5]。

母體儲存的維生素D是胎兒維生素D的主要來源，研究表明，孕婦和嬰兒維生素D缺乏或不足的患病率分別為4%～60%和3%～86%[38]。Guo等[39]對女性孕期使用多種維生素(包括維生素D)與兒童神經精神性疾病(孤獨癥)風險進行系統回顧和薈萃分析發現，多種維生素對避免神經精神性疾病發生風險具有良好的保護作用。Freedman等[40]在關于孕期補充微量營養素對精神疾病的產前一級預防中提到，胎兒發育作為生命歷程的一個特殊時期，孕前開始微量營養素的預防治療可能較懷孕期間或出生后干預更加有效，維生素D可有效促進大腦發育，降低神經精神類疾病的發生風險。因此，產前營養干預可能是減少新生兒神經精神疾病發生的重要環節。已有學者提出，維生素D可能會成為神經營養藥物[41]。

目前，有關抽動障礙兒童維生素D干預方案的相關研究較少。Li等[42]根據前期研究結果，對持續性(慢性)運動或發聲抽動障礙(chronic motor or vocal tic disorder,CTD)兒童及健康對照兒童進行為期3個月的維生素D制劑補充[劑量為300 IU/(kg·d)，每日不超過5 000 IU]，結果顯示，CTD兒童的血清25(OH)D水平顯著升高，抽動癥狀得到顯著改善，證明補充維生素D可作為改善CTD兒童癥狀的有效方法。

張會豐等[20]對血清25(OH)D水平在兒童維生素D營養狀況評估中的意義和界值進行了辨證性分析。目前，國際較公認的兒童維生素D參考標準分為6級，①維生素D缺乏性佝僂病：25(OH)D<27.5 nmol/L(也有國家使用25.0 nmol/L)；②維生素D缺乏：27.5 nmol/L≤25(OH)D<50.0 nmol/L；③維生素D不足：50.0 nmol/L≤25(OH)D<75.0 nmol/L；④維生素D充足：75．0 nmol/L≤25(OH)D<250.0 nmol/L；⑤維生素D過量：250.0 nmol/L≤25(OH)D<375.0 nmol/L；⑥維生素D中毒：25(OH)D≥375.0 nmol/L。其中，最理想的維生素D狀態為25(OH)D 75.0～125.0 nmol/L。但結合我國國情，將兒童(0～14歲)血清25(OH)D水平參考值設定為37.5～250.0 nmoL/L(15.0～100.0 ng/mL)最為適宜。2010年，中華醫學會兒科學分會兒童保健學組在關于兒童微量營養素缺乏防治建議中采用相同的標準：血清25(OH)D≤37.5 nmol/L為維生素D缺乏，37.5～50.0 nmol/L為維生素D不足，>50.0～250.0 nmol/L為維生素D充足，25(OH)D>250.0 nmol/L為過量[43]。在這一參考范圍中，低端界值從27.5 nmoL/L提升至37.5 nmoL/L，增加人群補充維生素D的意識，提高整體人群的維生素D水平；高端界值從125.0 nmoL/L或150.0 nmoL/L提升至250.0 nmoL/L，既與公認的全球標準一致，又避免過分降低診斷維生素D中毒的標準，造成不良影響。

因此，目前結合中國國情的維生素D參考標準更適用于中國兒童的成長發展。而在維生素D干預抽動障礙的營養管理方案中，血清維生素D水平的參考標準是作為維生素D應用的一項重要監測指標，明確維生素D的參考標準是研究者的首要任務。綜合考慮維生素D干預的目的不同，維生素D應用的劑量也可能不同。在美國營養學會公布的鈣和維生素D的膳食參考攝入量中，1歲以上兒童維生素D的膳食推薦量為600 IU/d[44]。但分析抽動障礙兒童體內維生素D水平已處于缺乏或不足，因此推測維生素D對抽動障礙疾病的治療劑量可能遠高于膳食參考攝入量，這有待進一步的研究驗證。

4 小 結

雖然維生素D缺乏或不足與神經精神系統疾病相關，但仍存在很多尚不明確的問題。如維生素D與抽動障礙相關的臨床及試驗研究較少；維生素D缺乏導致抽動障礙的直接機制不明確，結論不完全一致；維生素D補充干預抽動障礙的劑量、治療療程等尚無明確的參考標準。

妊娠早中期是胎兒神經系統發育的最關鍵時期，母體25(OH)D通過胎盤屏障傳遞給胎兒，是胎兒期主要的維生素D來源[45]。胎兒血清(臍血)25(OH)D水平與母體25(OH)D水平密切相關，較母體25(OH)D平均水平低25%[46]。妊娠期女性是全球維生素D缺乏的高危人群，其中亞洲妊娠期女性維生素D缺乏率最高達80%[47]。胎兒大腦發育的超早期即存在高水平的VDR表達，且隨胎齡的增加，VDR表達增多，說明維生素D在整個胎兒期對大腦發育均起重要作用[48]。因此在神經發育的關鍵時期，如果胎兒維生素D的營養狀況不理想，或監測妊娠期女性存在顯著維生素D缺乏，可能對腦功能異常造成遠期不良影響，甚至增加神經精神疾病的發生率。故重視對妊娠期女性25(OH)D水平的監測，做到對維生素D缺乏的早發現、早診斷和早治療，可能是預防和治療兒童神經精神性疾病的新思路。