肺結核一線抗結核藥物治療的研究進展

郭曉紅，李一鳴

(1.六盤水市人民醫院結核科，貴州 六盤水 553000； 2.六盤水市第三人民醫院結核科，貴州 六盤水 553000)

肺結核是一種慢性傳染病，主要由結核分枝桿菌感染引起，作為常見的呼吸道傳染性疾病可損害機體多個臟器[1]。肺結核的病理過程復雜，多根據患者的具體臨床表現、病情發展程度等選擇治療藥物[2]。目前多認為，臨床肺結核的主要傳染源為排菌肺結核患者，傳染過程受環境、人際關系等因素影響，這可能是導致抗結核藥物治療效果不理想的主要原因[3]。為了確保肺結核患者抗結核藥物治療的最佳獲益，除常規基礎治療外，還可給予其他針對性治療或聯合用藥，但治療獲益應在確保治療安全性的基礎上獲得。異煙肼是目前最強的抗結核藥物之一，能夠殺滅結核分枝桿菌[4]。除異煙肼外，利福平在結核病中的應用也較常見。利福平是一種廣譜抗生素，具有較強的抗菌作用[5]。而乙胺丁醇能夠干擾結核分枝桿菌菌體RNA的合成，從而殺滅結核分枝桿菌或抑制其生長[6]。可見，常見抗結核藥物均對肺結核病有效，但具體哪種藥物可使患者最佳受益目前尚不明確。現就肺結核一線抗結核藥物治療的研究進展予以綜述。

1 異煙肼

在全部的抗結核治療藥物中，異煙肼的抗結核功效較強。異煙肼是目前最基本的結核病治療藥物之一，主要通過細菌內觸酶-過氧化酶的活化作用抑制機體產生敏感細菌分枝菌酸，繼而加速結核分枝桿菌的細胞壁破裂，從而殺死細胞內外代謝旺盛或無活動的靜止結核菌[7]。研究指出，異煙肼能夠產生較好的抗菌作用，是臨床常用的抗結核藥物[8]。在肺結核的治療中，異煙肼作為現階段臨床主要的抗結核藥物之一，主要與其他藥物聯合使用，但有文獻指出，異煙肼在治療過程中最易產生耐藥性[9]。異煙肼耐藥性產生可能與基因突變有關，包括結核分枝桿菌過氧化氫酶-過氧化物酶、還原型輔酶脫氫酶等基因[10]。異煙肼在結核病治療過程中的主要代謝產物包括由肝臟內乙酰化酶乙酰轉化生成的異煙酸以及異煙肼等多種物質。有研究認為，與其他主要抗結核藥物聯合使用時，異煙肼能夠快速乙酰化，這是異煙肼作為抗結核治療方案主要藥物之一的原因[11]。由于藥物耐藥性受機體代謝能力、給藥時間等因素影響，異煙肼耐藥機制產生較其他藥物慢，往往需要多次給藥治療才會開始產生耐藥性，這在一定程度上提示異煙肼的耐藥性相對較低，尤其是對于既往未使用過異煙肼治療的患者，可以將其作為首選，加之異煙肼耐藥緩慢，用藥后可能較長一段時間不會產生耐藥，患者的接受度也較好[12]。臨床上，藥物的交叉耐藥性仍需要引起重視，藥物治療前應仔細評估患者的具體情況并詢問患者既往藥物使用情況，結合給藥時間及藥物代謝能力，針對患者具體情況制訂更具針對性且合理的聯合用藥方案，以提高抗結核治療的安全性及有效性。

2 利福平

利福平是一種廣譜抗生素，屬于利福霉素家族，拮抗結核分枝桿菌作用較強，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、病毒等導致的疾病有很好的抗感染作用[13]。研究顯示，利福平主要作用于結核分枝桿菌RNA聚合酶β亞單位，影響其轉錄，進而阻止結核分枝桿菌生長，達到殺滅結核分枝桿菌、抗結核的目的[14]。目前，臨床上可供選擇的利福平劑型較多，包括利福平膠囊、利福平注射液、利福平粉針劑等，不同劑型的療效、起效時間等均有差別。有報道顯示，注射利福平30 min后的血藥濃度最佳，可在較短時間內獲得較好的療效[15]。但利福平注射液長期治療可導致肺結核患者對利福平出現一定程度的耐藥，增加治療期間結核分枝桿菌的變異風險，不利于患者預后[16]。利福平膠囊與利福平注射液的作用機制相同，使用后也能獲得較好的效果，但膠囊制劑需經胃腸道吸收進入血循環，因此胃腸道功能障礙患者的療效較差，臨床應用局限[17]。利福平粉針劑作為一種新型制劑，可直接經靜脈入血，生物利用度較利福平膠囊更佳[18]。蔡波等[19]研究顯示，利福平粉針劑不僅可有效殺滅結核分枝桿菌，還能顯著減輕患者全身炎癥反應，尤其對于部分合并糖尿病的結核病患者，利福平粉針劑可在提高結核分枝桿菌治療效果的同時較好地控制血糖水平，起效更快，并未增加不良反應發生風險。利福平粉針劑目前仍處于研究階段，殺滅結核分枝桿菌的效果與利福平注射液和利福平膠囊相近，但國內采用利福平粉針劑治療肺結核的相關研究較少，其藥物耐藥性、安全性方面還需要進一步大樣本、長時間的研究。

3 乙胺丁醇

乙胺丁醇是一種變色的晶體化學合成物，可溶于水且耐熱。研究指出，乙胺丁醇可干擾結核分枝桿菌的菌體RNA合成過程，繼而抑制并殺滅結核分枝桿菌，目前臨床上乙胺丁醇主要用于因鏈霉素感染或存在對氨基水楊酸鈉禁忌或反應的結核分枝桿菌感染患者的治療[20]。結核分枝桿菌的細胞壁由阿拉伯半乳聚糖、肽聚糖等多種成分組成，其中以阿拉伯半乳聚糖為主，因此阿拉伯半乳聚糖是維持結核分枝桿菌細胞完整性的關鍵。乙胺丁醇屬于阿拉伯糖類，可通過降低阿拉伯糖基轉移酶含量，降低阿拉伯半乳聚糖含量，繼而影響結核分枝桿菌合成，破壞結核分枝桿菌的細胞壁，促使結核分枝桿菌死亡[21]。相關文獻指出，乙胺丁醇對多種結核分枝桿菌引起的結核病均有較好的療效，與異煙肼相比，乙胺丁醇的抗菌譜更廣[22]。另外，乙胺丁醇的生物利用度較高，胃腸道吸收率80%以上，2～4 h內即可達到最佳血藥濃度[23]。然而，研究證實，乙胺丁醇的耐藥性具有逐漸升高的趨勢，用于新發結核病患者的耐藥率高達10.5%[24-25]。乙胺丁醇耐藥主要由阿拉伯半乳聚糖產生被干擾以及部分生物活性突變導致[26]。因此，臨床上為了減少藥物長時間使用導致的耐藥、提高治療效果，常將乙胺丁醇與異煙肼、鏈霉素等藥物聯合使用。

4 鏈霉素

鏈霉素屬于氨基糖苷類藥物，通過結合結核分枝桿菌菌體RNA干擾結核分枝桿菌蛋白質合成過程，發揮抑制或殺滅結核分枝桿菌的作用[27]。鏈霉素能夠直接作用于結核分枝桿菌菌體的核糖體，抑制細菌蛋白質合成，從而破壞結核分枝桿菌細胞膜的完整性[28-29]。因結核分枝桿菌的抗生素跨膜轉運系統有氧依賴性，鏈霉素首先被擴散轉運至細胞膜外，并通過跨膜轉運系統進入細胞內，然后與分離核糖體亞基結合，破壞A位，從而產生以下作用：①影響A位上氨酰的正確定位，進而干擾功能性核糖體組裝，抑制70S的始動復合形成；②誘導信使RNA、轉運RNA密碼三聯體匹配錯誤，造成完整核糖體對亞基遺傳密碼的錯誤解讀，最終合成無功能及異常的蛋白質；③抑制終止因子結合A位，導致已經合成的肽鏈不能完整釋放，同時抑制70S完整核糖解離，耗盡結核分枝桿菌菌體內的核糖體，發揮抗菌作用[30-31]。目前，臨床鏈霉素多采用肌內注射給藥，但由于結核病患者需要長期注射，部分患者注射部位易出現硬結，增加了注射難度，致使藥物吸收率降低，影響療效[32]。此外，長時間的肌內注射易出現注射失敗，增加了患者痛苦，影響了治療依從性，不利于治療的順利開展。因此，臨床行鏈霉素注射治療時，應依據患者的體質指數及注射部位的脂肪厚度選擇適宜的注射深度。

5 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺是一種對人型結核分枝桿菌具有較好抗菌作用的傳統抗結核藥物，藥物可滲透吞噬細胞，并進入結核分枝桿菌內轉化為吡嗪酸，進而產生抗菌作用[33]。此外，吡嗪酰胺的化學結構與煙酰胺相似，可干擾脫氫酶脫氫，影響結核分枝桿菌對氧的利用，從而影響結核分枝桿菌的正常代謝，促使其死亡[34]。但吡嗪酰胺對肝臟細胞有一定程度的毒副作用，可導致肝臟細胞壞死、變性[35]。另外，吡嗪酰胺還可抑制肝臟細胞的代謝，損傷肝臟的正常功能。臨床多采用口服吡嗪酰胺治療結核分枝桿菌感染，有助于擴大藥物分布范圍，提高血藥濃度，以獲得較理想的治療效果。傳統大劑量口服吡嗪酰胺(0.75 g/d)的不良反應發生率較高，安全性較低[36]。研究指出，小劑量口服吡嗪酰胺(0.5 g/d)治療結核分枝桿菌感染的臨床效果較好，藥物性肝損傷的發生顯著減少[37]。因此，吡嗪酰胺治療結核分枝桿菌感染的療效較好，小劑量治療可在不影響整體抗結核療效的同時，降低藥物性肝損傷的風險。對于病情較重的肺結核患者，可考慮多種抗結核藥物聯合治療，以確保治療的有效性。目前，國內外關于小劑量吡嗪酰胺治療結核分枝桿菌感染的相關研究較少，用于肺結核治療的亦不多見，未來還需大樣本、長時間研究的進一步分析。

6 氨硫脲

氨硫脲能夠阻止結核分枝桿菌核酸的產生，減少結核分枝桿菌大量產生[38]。有文獻指出，氨硫脲可與結核分枝桿菌感染患者體外環境中的銅離子結合產生一種活性復合物，這種物質可抑制結核分枝桿菌耐藥性基因的激活，進而減少耐藥的發生[39]。因此，臨床在治療結核分枝桿菌感染時可采用氨硫脲聯合其他抗結核藥物的方案，在有效減少耐藥發生的同時可以保證治療的整體獲益。氨硫脲的抗結核作用與對氨基水楊酸鈉相似，治療過程中不會受到血清的影響，在堿性液內作用稍強，目前臨床常將氨硫脲與異煙肼、鏈霉素、對氨基水楊酸鈉聯合用于治療結核分枝桿菌感染，能夠在確保較高臨床治療獲益的同時延緩耐藥的發生，確保藥物可長期使用[40]。但目前國內外關于氨硫脲治療結核分枝桿菌感染作用機制的研究較少，用于肺結核的治療更不多見，未來需要進一步研究。

7 小 結

目前在肺結核治療的過程中仍存在一些問題，臨床應進一步努力研制新型抗結核藥物，積極探索抗結核治療的新靶點，以發現根治肺結核的新型手段。另外，部分肺結核患者病程較長，抗結核藥物治療時間長，治療期間應針對個體情況適當調整治療方案。目前臨床相關研究均是關于一線抗結核藥物治療的近期療效及安全性，遠期觀察相關研究較少見；加之大多研究均納入短期治療的結核分枝桿菌感染的患者，缺乏長期隨訪的數據，而部分藥物(如吡嗪酰胺)長期大劑量服用可能產生嚴重的藥物毒性。因此，有必要監測不良反應，并對長期服藥患者進行遠期隨訪。