聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子的臨床應用進展

周建紅，羅文蘋，張日光，黃慧嫻，劉春琳

(廣西醫科大學第四附屬醫院腫瘤科，廣西 柳州 545005)

化療所致的中性粒細胞減少與許多臨床轉歸相關，如發熱性中性粒細胞減少癥、敗血癥等，增加了患者死亡的風險[1]。歐洲醫學腫瘤學協會將發熱性中性粒細胞減少癥定義為口腔溫度>38.3 ℃或間隔2 h連續兩次測量均>38.0 ℃，中性粒細胞絕對值<0.5×109/L；美國傳染病學會將發熱性中性粒細胞減少癥定義為絕對中性粒細胞計數<500細胞/mm3且48 h內單次測量口腔溫度>38.3 ℃，或口腔溫度≥38.0 ℃持續1 h以上[2]。發熱性中性粒細胞減少癥可導致化療藥物劑量減少或化療周期延長，使患者難以按計劃的劑量和時間接受化療，從而降低化療效果。既往臨床主要采用輸血或口服升高白細胞的中西藥(鯊肝醇片、利可君片、芪膠升白膠囊、地榆升白片、維生素B4等)治療化療導致的發熱性中性粒細胞減少癥，但療效欠佳。目前重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，rhG-CSF)已成為治療化療所致中性粒細胞減少相關并發癥的常用藥物，可顯著縮短病程及抗生素使用時間、患者住院時間，還可降低中性粒細胞減少相關并發癥發生率和病死率[3]。在腫瘤化療周期預防性使用rhG-CSF可降低發熱性中性粒細胞減少癥的發生風險[4]。然而，rhG-CSF主要通過腎臟清除，且需要每日靜脈注射或皮下注射，導致患者注射部位感染率增加，耐受性降低。而聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)化rhG-CSF(pegylated recombinant human graulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是一種由PEG和rhG-CSF結合形成的長效制劑，于2002年獲得美國食品藥品管理局批準上市[5]。與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF的血漿半衰期和藥效持續時間更長，可以一次使用[6]。有研究表明，單劑量PEG-rhG-CSF與多劑量rhG-CSF治療的療效相當[7]?，F就PEG-rhG-CSF的臨床應用進展予以綜述。

1 PEG-rhG-CSF概述

1.1臨床常用的PEG-rhG-CSF藥物

1.1.1培非格司亭(Pegfilgrastim) Pegfilgrastim是首個獲得美國食品藥品管理局批準的臨床最常用的PEG-rhG-CSF藥物，具有良好的療效和安全性，在美國廣泛應用于各類實體腫瘤和造血系統腫瘤患者發熱性中性粒細胞減少癥的防治[8]。Jeon等[9]對接受TAC方案(多西他賽+阿霉素+環磷酰胺)輔助化療的1 432例乳腺癌患者的研究發現，與未使用Pegfilgrastim進行一級預防的患者相比，在TAC方案輔助化療期間使用Pegfilgrastim進行一級預防的患者發熱性中性粒細胞減少癥發生率、中性粒細胞減少相關并發癥發生風險、住院率以及總住院費用均顯著降低，持續時間縮短。Burris等[10]給予272例不同腫瘤(乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及非小細胞肺癌)患者Pegfilgrastim治療，化療結束后24 h發現，使用Pegfilgrastim可有效治療化療所致的發熱性中性粒細胞減少癥。

1.1.2利培非格司亭(Lipegfilgrastim) Lipegfilgrastim于2013年獲得歐洲藥品管理局批準用于臨床，但其在全球范圍內的可用性有限，目前主要在歐洲使用。針對未接受化療的乳腺癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗表明，Lipegfilgrastim在發熱性中性粒細胞減少癥的持續時間、中性粒細胞減少相關并發癥導致的化療劑量減少、抗生素使用率和持續時間等方面與Pegfilgrastim相似；在藥物安全性方面，接受Lipegfilgrastim或Pegfilgrastim治療的化療患者在骨痛等相關癥狀方面結果相似[11]。Timmer-Bonte等[12]的前瞻性研究通過分析接受Lipegfilgrastim治療的癌癥患者的數量、評估化療誘導的中性粒細胞事件的發生率及安全性，發現臨床常規應用Lipegfilgrastim可縮短化療周期，降低中性粒細胞事件的發生率，且無新的安全問題。

1.1.3PEG-rhG-CSF注射液 PEG-rhG-CSF注射液是我國首款PEG-rhG-CSF注射制劑，于2012年3月17日經國家食品藥品監督管理總局批準上市[13]。PEG-rhG-CSF不僅可降低原短效制劑的免疫原性和抗原性，增加藥物的溶解度，還可提高生物利用度，增強制劑的穩定性。臨床研究表明，在預防化療周期內中性粒細胞減少方面，單次注射PEG-rhG-CSF注射液與多次注射短效rhG-CSF的療效相當；且與短效rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF注射液的不良反應顯著減少[14]。楊文鈺等[15]研究了PEG-rhG-CSF制劑在使用環磷酰胺、阿糖胞苷和6-巰基嘌呤鞏固治療急性淋巴細胞白血病患兒中的藥動學特征，結果顯示，PEG-rhG-CSF的藥動學特征符合中性粒細胞介導的清除機制，與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF制劑半衰期短，中性粒細胞恢復更快。

1.2PEG-rhG-CSF的藥理學作用特點 PEG無毒、無刺激性、無免疫源性，具有良好的水溶性，且與多種有機物具有良好的相溶性，可被機體代謝清除[16]。PEG與脂質體或生物分子結合稱為PEG化，PEG化蛋白修飾產生的PEG鏈和增大的分子質量可增加藥物的穩定性，降低藥物的腎清除率和降解率[17]。有研究表明，在動物模型中PEG-rhG-CSF的半衰期為7.1 h，較rhG-CSF的半衰期(1.8 h)長；PEG-rhG-CSF的作用時間為168 h，較rhG-CSF作用更持久；PEG-rhG-CSF與rhG-CSF的絕對中性粒細胞計數峰值時間相同，且PEG-rhG-CSF的清除率較rhG-CSF低[18]。動物實驗表明，單次劑量后PEG-rhG-CSF的血清濃度持續升高，表明中性粒細胞反應與PEG-rhG-CSF的血清濃度密切相關[19]。另有研究顯示，單次或多次使用PEG-rhG-CSF可顯著改善嚴重放射性骨髓抑制動物模型中性粒細胞的恢復能力，直至造血功能開始恢復，PEG-rhG-CSF仍可維持有效的血漿濃度[20]。

PEG-rhG-CSF是rhG-CSF的長效形式，是一個PEG分子與rhG-CSF的共價結合，藥物的作用時間延長，藥物作用機制與rhG-CSF相似，且PEG-rhG-CSF和rhG-CSF均可以促進造血干細胞的增殖和分化。PEG-rhG-CSF通過誘導中性粒細胞增殖、分化和成熟提高機體中性粒細胞水平，有助于預防發熱性中性粒細胞減少癥，提高成熟中性粒細胞的存活率[21]。

2 PEG-rhG-CSF的臨床應用

2.1治療發熱性中性粒細胞減少癥 PEG-rhG-CSF用于化療引起的中性粒細胞減少的推薦劑量為單劑量100 μg/kg或每次化療周期固定劑量為6 mg。以往研究表明，在化療周期內，PEG-rhG-CSF 6 mg固定劑量治療發熱性中性粒細胞減少癥的療效和安全性均優于rhG-CSF每日注射5 μ/kg[22]。此外，在接受骨髓抑制性化療方案的患者中，PEG-rhG-CSF單次劑量100 μg/kg與rhG-CSF每日注射5 μ/kg的療效相當[23]。Johnston等[24]研究表明，PEG-rhG-CSF(100 μg/kg)每周期注射一次治療發熱性中性粒細胞減少癥的效果與rhG-CSF 5 μg/(kg·d)相同。這一結論也得到了隨機研究的證實[25]。另一項雙盲研究將310例接受骨髓抑制化療的腫瘤患者隨機分為rhG-CSF 5 μg/kg每日注射組(157例)和PEG-rhG-CSF 100 μg/kg單次注射組(153例)，結果發現，PEG-rhG-CSF組患者發熱性中性粒細胞減少癥的發生率顯著低于rhG-CSF組[26]。此外，PEG-rhG-CSF在接受骨髓抑制更嚴重的化療方案患者的治療方面也具有良好的療效和安全性。Vose等[27]報道，應用ESHAP方案(依托泊苷+甲潑尼龍+順鉑+阿糖胞苷)化療的淋巴瘤患者中性粒細胞減少相關的發生率和偶發的病死率均較高，PEG-rhG-CSF對應用ESHAP方案的發熱性中性粒細胞減少癥患者的療效優于rhG-CSF。鑒于PEG-rhG-CSF的優點，其也可用于標準劑量化療和骨髓抑制較輕的患者，但具體適用劑量還需進一步探討。有研究表明，單劑量PEG-rhG-CSF 60 μg/kg(或100 μg/kg)或雙半劑量15 μg/kg(或30 μg/kg)均可有效預防低強度化療所致的發熱性中性粒細胞減少癥，且兩次半劑量給藥即使是在最低劑量水平也可改善中性粒細胞數目，因此兩次半劑量的PEG-rhG-CSF在預防嚴重中性粒細胞減少方面優于單次給藥[28]。

2.2預防發熱性中性粒細胞減少癥 在臨床實踐中，應用rhG-CSF預防化療相關中性粒細胞減少的效果并不理想，rhG-CSF預防和治療化療導致的中性粒細胞減少有時會偏離臨床指南[29]。此外，在某些情況下(如在靶向藥物治療期間)使用rhG-CSF尚無臨床指南支持。因此，需要rhG-CSF治療的高危患者常難以獲得足夠的治療，只有約17%的患者可接受適當的rhG-CSF治療[30]?；熝舆t或劑量減少均會對療效產生影響，從而降低患者的生存率[31]。因此，應盡可能避免因中性粒細胞減少等導致的治療延遲，同時對化療或靶向治療的患者預防性使用rhG-CSF可維持計劃化療劑量，防止劑量減少或治療延遲。常規使用短效或長效rhG-CSF是一種預防中性粒細胞減少的方法[32]。

對于接受化療或靶向治療且發熱性中性粒細胞減少癥風險≥20%的患者，應在整個化療周期的第1周期給予PEG-rhG-CSF或短效rhG-CSF治療；對于接受化療或靶向治療且發熱性中性粒細胞減少癥風險<20%的患者，如果患者具備以下危險因素：①年齡>65歲；②健康狀況較差(卡氏評分低，體力狀態評分高)；③有慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭(美國紐約心臟病協會分級Ⅲ～Ⅳ級)、人類免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病等基礎疾?。虎芑加羞M展明顯，有癥狀的腫瘤疾?。虎菁韧熓?；⑥實驗室參數出現貧血(成年男性血紅蛋白<120 g/L，成年女性血紅蛋白<110 g/L)、淋巴細胞減少(<700細胞/μL)、高蛋白尿(尿蛋白>1.0 g/L)、高膽紅素血癥(總膽紅素>34 μmol/L)，表明中性粒細胞減少相關并發癥的總風險≥20%，則應預防使用PEG-rhG-CSF或短效rhG-CSF[2]。

目前關于PEG-rhG-CSF與7 d化療方案的使用數據有限，不建議每周接受化療的患者使用PEG-rhG-CSF，但包括紫杉醇類、吉西他濱和長春瑞濱等藥物的7 d化療方案越來越普遍。一項針對接受7 d化療方案的乳腺癌患者的前瞻性非隨機研究表明，在化療的同一天使用PEG-rhG-CSF，可降低發熱性中性粒細胞減少癥患者住院率[33]。在接受2周一次利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松龍化療方案治療的侵襲性B細胞淋巴瘤患者中，每個周期的第4天使用PEG-rhG-CSF與連續7～10 d每天使用粒細胞集落刺激因子的患者在白細胞減少、感染和住院時間方面療效相似[34]。

化療的維持劑量和強度與姑息化療患者的生存率顯著相關，對于需要rhG-CSF維持化療治療劑量的患者或者預防發熱性中性粒細胞減少癥的姑息性化療的患者，使用PEG-rhG-CSF在化療劑量的改變、操作方便性以及患者依從性等方面均優于rhG-CSF。雖然在接受姑息治療的患者中，治療延遲和劑量減少可能較少，但高?；颊呷孕枰A防應用rhG-CSF，以避免與中性粒細胞減少相關的嚴重甚至危及生命的并發癥[35]。在需要rhG-CSF治療的姑息性化療患者中，可以優先考慮使用rhG-CSF，或在治療周期內切換到替代治療、減少治療劑量或提供更多的休息時間。PEG-rhG-CSF的預防性應用一旦開始，即應在整個化療周期中持續進行，停用PEG-rhG-CSF則可增加中性粒細胞減少的發生風險；若在整個治療過程中持續使用PEG-rhG-CSF，中性粒細胞減少的發生風險將始終保持在較低水平[36]。

目前，有關rhG-CSF用于預防靶向治療和免疫治療誘導的發熱性中性粒細胞減少癥的研究較少。具有各種作用機制的靶向藥物，包括免疫調節劑、蛋白酶抑制劑、單克隆抗體和B細胞受體抑制劑等均可能與發熱性中性粒細胞減少癥有關[37]。在靶向和免疫治療的新時代，rhG-CSF的應用還需更多試驗進一步探討。

3 PEG-rhG-CSF的不良反應

PEG-rhG-CSF常見的不良反應為骨骼肌和骨骼疼痛(約22%的患者出現)，約5%的患者會出現胸痛，28%～57%的患者會出現堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高；PEG-rhG-CSF的局部反應包括注射部位的瘀傷和紅斑[38]；另外，常見的引發藥物不良反應的因素對PEG-rhG-CSF的使用也有影響，包括疲勞、全身無力和不明原因的疼痛[39]。PEG-rhG-CSF的血液學并發癥包括急性動脈血栓形成、偶見瘀點、血小板減少、貧血、骨髓發育不良以及鐮刀型細胞貧血、脾破裂和脾腫大等；皮膚不良反應包括脫發、泛發性黃斑丘疹、痤瘡可逆性加重和Sweet綜合征(急性發熱性中性粒細胞性皮膚病)等；胃腸道不良反應包括腹瀉、黏膜炎、厭食癥、便秘、口腔炎和咽喉痛等；呼吸系統癥狀包括呼吸困難、咳嗽、肺泡出血和咯血等；變態反應主要與靜脈給藥、皮膚病(皮疹、蕁麻疹、面部水腫)、呼吸(氣喘、呼吸困難)或心血管(低血壓、心動過緩)癥狀有關[40]。同時，PEG-rhG-CSF常見的不良反應還包括急性呼吸窘迫綜合征、腎小球腎炎、毛細血管滲漏綜合征、白細胞增多性皮膚血管炎和假性痛風，其很少發生腎臟和內分泌(如可逆性甲狀腺功能減退)的不良反應[41]。

4 小 結

發熱性中性粒細胞減少癥是許多腫瘤治療后的不良反應，可導致感染和膿毒癥甚至危及生命。一項研究表明，每年每1 000例腫瘤患者中約7.83例患者發生中性粒細胞減少，造血系統惡性腫瘤患者中性粒細胞減少的發生率為4.33%，而發熱性中性粒細胞減少癥的總體發病率為11.7%[42]。盡管在臨床試驗中粒細胞集落刺激因子的一級和二級預防可以降低發熱性中性粒細胞減少癥的發生率，并保證腫瘤化療的療效，但在臨床實踐中rhG-CSF仍未得到充分的利用，患者往往并未接受最佳的rhG-CSF治療[43]。PEG-rhG-CSF是對rhG-CSF的化學修飾和優化，與rhG-CSF具有相似的理化性質、功能特性及安全性，其克服了rhG-CSF藥物半衰期短、需每日注射的缺點，在臨床應用中可避免多次注射的痛苦和多次住院的費用，提高患者依從性，且單劑量的效果與常規rhG-CSF多次使用的療效相當。PEG-rhG-CSF較rhG-CSF具有更良好的臨床藥效和更便利的使用條件，為治療和預防化療造成的發熱性中性粒細胞減少癥提供了更多選擇。