中醫內治法治療子宮內膜異位癥的研究進展

孟繁詞，張天嬋，高強，叢慧芳

(1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院婦科，哈爾濱 150001)

子宮內膜異位癥是一種慢性炎癥性疾病，以子宮內膜腺體和間質生長在子宮外為特征，主要表現為進行性加重的痛經、慢性盆腔痛、性交痛以及不孕等，本病多發病隱匿，給患者帶來身心損害。據統計，子宮內膜異位癥在育齡期婦女中的發病率高達10%，其中不孕患者約占50%[1]。目前其發病原因尚無定論，西醫主要采用激素類藥物及手術治療[2]，口服激素類藥物雖可暫時緩解癥狀，但常伴有圍絕經期綜合征及高雄激素血癥等不良反應且停藥后易復發，而手術治療也面臨需要多次重復手術的風險[3]。與西醫藥相比，中醫藥以整體觀念為指導，能夠有效改善臨床癥狀、提高受孕率、控制局部病灶，具有見效快、復發率低、遠期療效穩定的優勢[4]。近年來，中醫內治法在治療子宮內膜異位癥的基礎研究及臨床研究方面均取得了一定成果[5-6]。現就中醫內治法治療子宮內膜異位癥的研究進展進行綜述，以期為后續的臨床及科研提供參考依據。

1 病因病機

根據子宮內膜異位癥的臨床表現，中醫學將其歸于“痛經”“癥瘕”“不孕”等范疇，多數醫家提出“腎虛血瘀”為本病的主要病機[7]。牛建昭教授認為氣血之根源于腎[8]，若腎氣虧損，必然導致氣血瘀滯，產生不易排出的離經之瘀血，阻礙沖任、胞宮，進而出現痛經、不孕等癥狀。有研究證實，補腎活血藥物能有效治療子宮內膜異位癥[9]。趙瑞華教授認為，該病的發生與生活環境、體質因素等密切相關，血瘀是發病的主要因素，瘀血阻滯胞絡、胞脈，導致不孕[10]。尤昭玲教授提出子宮內膜異位癥發病的關鍵在于“瘀血”，認為異位內膜的實質為“離經之血”，日久瘀積而成癥，病機特點以“瘀、虛、痰”為主，該病是由于多次孕墮或宮腔操作，導致正氣損傷，氣虛血瘀，瘀血內阻影響了氣機的升降出入功能，水液停聚成痰，痰瘀互結因而致病[11]。

2 中醫內治法的基礎研究

2.1單味藥及其成分治療 子宮內膜異位癥的發生發展與新生血管的產生密切相關，通過多途徑阻止血管生成已成為其治療方法之一。目前，有研究證實紫草的主要成分紫草素能夠抑制異位內膜的血管新生，阻止其在體內種植和生長，具有治療子宮內膜異位癥的潛在療效[12]。Cao等[13]通過實驗研究發現，人參皂苷Rg3能下調血管內皮生長因子、磷酸化蛋白激酶B和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的表達，抑制大鼠異位內膜的生長。而炎癥因子在異位內膜種植和生長的各個環節也發揮至關重要的作用，其中白細胞介素-6、白細胞介素-13、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子與子宮內膜異位癥關系密切[14]。有學者通過研究證實了丹參提取物能夠通過降低血清中的炎癥因子水平治療子宮內膜異位癥[15]。也有研究發現，丹參酮ⅡA能通過減少腎素、血管緊張素等蛋白表達來發揮抑制疼痛的作用[16]；此外，丹參酮ⅡA還能夠加速細胞凋亡從而降低子宮內膜細胞活性[17]。一項動物實驗對子宮內膜異位癥大鼠連續14 d腹腔注射人參皂苷Rf，結果發現血管內皮生長因子水平下降，同時炎癥因子的相對表達下調，顯示出良好的鎮痛和抗炎作用[18]。Augoulea等[19]提出，腹腔液中的炎癥細胞能夠產生破壞體內抗氧化劑與過氧化物平衡的物質，引起氧化應激反應，而氧化應激反應能夠通過上調趨化因子的表達誘導內膜細胞的生長，從而促進子宮內膜異位癥的發展。水飛薊素在研究中被證實可以作為一種抗氧化劑用于子宮內膜異位癥模型大鼠，并能明顯改善子宮內膜異位癥[20]。目前已證實部分中藥單體成分具有抑制細胞增殖的作用，如黃芩素在多項研究中被發現可以明顯降低抗凋亡蛋白的表達活力，抑制細胞增殖從而誘導細胞凋亡[21-23]。姜黃素是從姜科植物郁金、姜黃的塊莖中提取的植物多酚，其能顯著降低體外培養的人子宮內膜間質細胞的存活率，減少細胞增殖，同時誘導子宮內膜間質細胞凋亡[24]；Chowdhury等[25]也證實了姜黃素對子宮內膜異位癥具有很好的治療作用。近年來，有研究認為由于子宮內膜異位癥患者在位內膜與異位內膜病灶局部的雌激素合成增加，促進了在位與異位內膜組織的生長，而17β-羥類固醇脫氫酶是雌酮轉化為雌二醇最重要的酶，Yu等[26]發現葛根素能夠通過下調17β-羥類固醇脫氫酶的表達來調節雌二醇的合成代謝，從而抑制異位子宮內膜的生長。

2.2組方治療 少腹逐瘀湯出自《醫林改錯》，為五大逐瘀湯之一。有實驗發現，少腹逐瘀湯能夠明顯縮小子宮內膜異位癥模型大鼠的病變體積，同時減少缺氧誘導因子-1α的表達[27]；此前已有研究證實了抑制缺氧誘導因子-1α的表達可抑制異位病灶的生長[28-29]，進一步為少腹逐瘀湯治療子宮內膜異位癥提供了理論依據。此外，也有學者將目光投向腸道菌群靶點，認為腸道菌群與子宮內膜異位癥有密切關系[30]，如有研究發現，少腹逐瘀湯可以通過降低子宮內膜異位癥大鼠的厚壁菌門/擬桿菌門比例，從而使腸道微生物群落正常化，恢復受損的腸屏障功能[31]；同時，增加厚壁菌門/擬桿菌門比例也與低度炎癥有密切聯系[32]。因此，少腹逐瘀湯能夠直接和間接的減輕子宮內膜異位癥大鼠的炎癥反應。泛素特異性蛋白酶10具有促進子宮內膜間質細胞增殖和遷移并抑制其凋亡的作用[33]。Li等[34]研究發現，由白茯苓、桂枝、赤芍、牡丹皮、桃仁、皂角刺、水蛭、石見穿、莪術、山甲片組成的蔡氏內異方在抑制泛素特異性蛋白酶10表達方面有顯著優勢，從而發揮治療作用。Chen等[35]認為，神經生長因子和緩激肽/緩激肽B1受體可能在子宮內膜異位癥痛經的發生發展中起重要作用，它們參與子宮內膜異位癥疼痛的產生和持續，以補腎溫陽化瘀方灌胃后發現神經生長因子和緩激肽/緩激肽B1受體水平受到影響，抑制了本病的發展。Chen等[36]研究發現，化瘀消癥湯(丹參15 g、巴戟天10 g、三七9 g、薏苡仁25 g、浙貝母10 g、夏枯草15 g、扁蓄15 g、大黃 5 g、瞿麥15 g、延胡索10 g、水蛭3 g、蒲黃6 g、血竭2 g)具有抑制血管內皮生長因子及血管生成素2的表達并縮小病灶體積的作用。Zhuang等[37]通過實驗證明，紅藤方能在減小子宮內膜異位癥大鼠異位子宮內膜體積的同時下調炎癥相關因子水平。加味佛手散對異位子宮內膜生長顯示出明顯的抑制作用，其在改善子宮內膜結構的同時可抑制異位內膜侵襲轉移[38]。

2.3中成藥治療 桂枝茯苓丸最早記載于張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》：“桂枝、茯苓、牡丹皮、炒桃仁、芍藥各等分為末，煉蜜和丸…”，桂枝茯苓膠囊是由其更改劑型而來。實驗表明，經桂枝茯苓膠囊治療后，子宮內膜異位癥模型大鼠凋亡基因的表達均上調，從而誘導子宮內皮細胞凋亡[39]；同時，還有研究證實桂枝茯苓膠囊是一種有效的子宮內膜細胞凋亡誘導劑[40]。此外，有研究證實散結鎮痛膠囊、黃蛭內異膠囊和歸芎消異丸能夠通過降低血管內皮生長因子的水平從而加快異位病灶的凋亡，抑制異位內膜組織的生長[41-43]，而琥珀散可以通過調節免疫機制抑制異位病灶的生長[44]。坤泰膠囊的主要成分為熟地黃、黃連、茯苓、阿膠、白芍、黃芩，能夠明顯抑制異位病灶的生長，且對正常子宮內膜的副作用較小[45]。以上研究表明，中成藥對子宮內膜異位癥能起到顯著的治療作用，但其配方固定，在臨床應用中應注意辨證，合理用藥。

3 中醫內治法的臨床研究

3.1辨證分型治療 辨證論治是中醫認識疾病和治療疾病的基本原則，各醫家根據患者的不同辨證分型，治療方藥也不同。國醫大師郭子光將子宮內膜異位癥分為六型治療，以桂枝茯苓丸加水蛭為主方，下焦濕熱型合四妙散，水濕蘊遏型合當歸芍藥散，腎陰虛型合六味地黃丸，陰虛夾痰型配伍鱉甲、牡蠣、浙貝母、玄參、生地等，肝郁化熱型合丹梔四逆散，腎精不足型合鹿茸、紫河車等血肉有情之品溫補腎陽[46]。趙瑞華教授將本病分為氣郁、血郁、痰郁、火郁、濕郁、食郁六證進行論治[47]。劉潔云等[48]以琥珀散加減為基礎方治療該病，氣滯血瘀者加川芎、香附、柴胡；寒凝血瘀者加小茴香、干姜；氣虛血瘀者加人參、黃芪、白術；腎虛血瘀者加山茱萸、菟絲子、杜仲；痰瘀互結者加法半夏、陳皮、茯苓。牛建昭教授將青春期子宮內膜異位癥分為腎虛型、脾虛型、肝郁型、痰濕型，分別治以桃紅四物湯合二仙湯、滋血湯加減、六味地黃湯合柴胡疏肝散、理中湯合蒼附導痰湯[8]。

3.2專方專藥治療 各大醫家在臨證時針對疾病某個證型的特殊性制訂的方藥即專方專藥，在子宮內膜異位癥的治療中，運用專方專藥效果顯著。韓延華教授根據多年臨床經驗，認為子宮內膜異位癥的治療應以活血化瘀為本，運用自擬方內異止痛湯(當歸、白芍、三棱、莪術、丹參、桃仁、五靈脂、連翹、延胡索、香附、桂枝、鱉甲、炙甘草)治療，臨床療效顯著[49]。魏紹斌教授認為治療本病應注重攻邪，法當活血化瘀、利濕消癥，自擬四逆二苓湯(柴胡、赤芍、枳殼、豬苓、 茯苓、三棱、莪術、劉寄奴等)應用于臨床治療，患者疼痛癥狀明顯減輕[50]。羅梅等[51]運用補腎活血散瘀湯(菟絲子10 g、當歸10 g、紫河車10 g、川芎10 g、赤芍10 g、青皮6 g、延胡索10 g、鬼箭羽10 g)治療子宮內膜異位癥后，患者的痛經癥狀明顯緩解，血清糖類抗原125水平明顯下降。內異膏(丹參、白術、紅花、木香、醋莪術、川續斷、制佛手、血竭等)具有活血消癥、補腎固本的功效，其對腎虛血瘀型子宮內膜異位癥患者療效好且安全性高[52]。另有學者結合傳統中醫學“久病多瘀”“瘀久蘊毒”的觀點，認為子宮內膜異位癥當從瘀毒論治[53]，自擬活血通絡解毒湯(玫瑰花、金銀花、赤芍、丹參、紅藤、連翹、丹皮等)應用于臨床，發現其能顯著緩解痛經及盆腔痛，并改善卵巢功能。杜文霞等[54]研究顯示，消癥飲(黃芪、薏苡仁、敗醬草、丹參、茯苓、牡丹皮、赤芍、香附、延胡索、土鱉蟲、路路通、皂角刺、烏藥、川牛膝、桂枝、續斷)能降低糖類抗原125、糖類抗原199水平，促進異位病灶萎縮。可見，各醫家治療子宮內膜異位癥大多以活血消癥為主，對于有確切療效的專方應給予高度重視并合理應用于臨床。

3.3分期論治 中醫學認為，隨著月經的周期性出現，氣血、沖任也隨之發生盛衰變化，因此在治療上，順應月經周期，因時用藥，能夠更好地提高臨床療效。鮮恩英等[55]根據月經的不同分期進行益氣補腎化瘀治療，基本方由熟地黃、黃芪、白芍、茯苓、淮山藥、山茱萸、牡丹皮、當歸、甘草、澤瀉組成，經前期在其基礎上加炒黨參、白術、制香附、鹿角片；經期加鱉甲、丹參、續斷、菟絲子；經后期加丹參、桂枝、淫羊藿、鹿角片，治療后總有效率達94.1%(32/34)。魏郁清等[56]根據月經周期的生理活動規律，采用補腎序貫療法，于經前期補陽、經后期滋陰，患者痛經癥狀明顯減輕。氣血陰陽平衡是機體協調的前提，而疾病的產生源于陰陽氣血的失衡，有學者認為月經期氣血外溢，應益氣養血，經間期促進陰陽轉化，經前期行氣活血，經后期滋陰助長陰血，方可氣血陰陽平衡，治療疾病[57]。子宮內膜異位癥不孕患者常伴有排卵障礙，排卵期是陰轉陽的關鍵時期，轉化順暢，氣血條達方可排卵，司徒儀教授提出排卵期應在補腎的基礎上活血行氣促進排卵，排卵后疏肝理氣活血，使瘀積消散，同時勿忘補腎助孕卵著床[58]。趙瑞華教授提出血瘀和腎虛是本病病機的本質[59]，采用活血疏肝補腎序貫療法治療子宮內膜異位癥相關不孕患者[60]，患者在排卵前口服活血消異顆粒旨在活血、疏肝理氣，排卵后口服補腎助孕顆粒注重補腎、疏肝理氣，治療后患者妊娠率及活產率均明顯升高。《素問·上古天真論》中提出女性在不同年齡階段，生理狀態亦不同，國醫大師柴嵩巖根據患者的不同年齡進行論治，對于年輕且暫無生育要求的患者以解決疼痛癥狀為首要目的，對于有生育要求的患者以“益腎安沖，穩定血海”為治療重點，對于近絕經期的患者重在消癥、調經止痛[61]。根據患者的不同發病年齡、病史以及生育需求，靈活遣方用藥，即可事半功倍。

4 小 結

近年來，中醫內治法治療子宮內膜異位癥在基礎及臨床研究方面均取得了卓越成效，積累了豐富的臨床經驗。目前，西醫對該病的治療仍存在復發率高的難題，而祖國醫學以整體觀念、辨證論治為核心。大量臨床研究表明，中醫藥治療子宮內膜異位癥具有復發率低且不良反應少的優勢[62-64]，實現了提高患者生活質量的目標，但仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究，且觀察時間較短。未來，在子宮內膜異位癥的試驗研究設計方面應更加嚴謹，延長隨訪時間。相信隨著研究的深入，中醫藥在子宮內膜異位癥的治療中將顯示出更為廣闊的應用前景。