兒童難治性特發性血小板減少性紫癜西藥治療的研究進展

周華，祁海嘯，林雪峰，杜春蔚

(1.常州市兒童醫院血液腫瘤科，江蘇 常州 213000； 2.南京醫科大學附屬淮安第一醫院兒科，南京 223300)

特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種自身免疫出血性疾病，其發病率與性別、年齡等有關，近年來兒童ITP的發病率呈不斷上升趨勢，成為臨床關注的焦點[1]。兒童ITP發病機制常與病毒感染有關，皮膚或黏膜出血是主要特征，部分重度血小板減少患兒常并發顱內出血，可危及生命[2]。研究顯示，無論治療與否，80%以上的ITP患兒可恢復正常，病情嚴重者經積極治療后可在一定程度上改善臨床癥狀，但仍有部分患兒可轉為難治性ITP，不利于預后，因此對難治性ITP患兒采取積極有效的治療措施至關重要[3-4]。目前，對兒童難治性ITP治療的主要原則是在藥物治療最小不良反應下，維持血小板水平在安全范圍內，防止嚴重出血[5]。難治性ITP傳統藥物治療多樣，包括糖皮質激素類藥物、丙種球蛋白、重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)等，可在一定程度上改善血管完整性，減少出血，起到藥物治療效果[6]。但傳統治療方式存在一定的局限，部分難治性ITP患兒得不到積極有效的治療，可能與傳統藥物價格昂貴有關，相當一部分家庭難以承受，因而延誤了治療[7]。近年來，隨著現代藥物臨床研究的不斷深入，越來越多的新型藥物[如免疫抑制劑、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)]被用于兒童難治性ITP的治療[8]，且有部分正在研究階段的方法也逐漸被用于臨床，但仍需進一步探索。現就兒童難治性TIP西藥治療的研究進展予以綜述。

1 糖皮質激素類藥物

糖皮質激素類藥物主要作用于垂體腎上腺皮質系統，是一種腎上腺皮質激素類藥物，臨床常用藥物包括地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍等，不僅可補充腎上腺皮質功能不足，還可通過免疫抑制機制治療特殊疾病[9]。糖皮質激素類藥物是控制兒童難治性ITP的首選用藥，同樣適用于血小板減少的患者，臨床可采用口服或靜脈滴注方式給藥[10]。糖皮質激素類藥物的作用機制主要直接作用于淋巴細胞，促進細胞凋亡，抑制T細胞激活及B細胞分化，在一定程度上抑制巨噬細胞產生及趨化，進而促進血小板生成，導致血小板計數升高[11]。研究顯示，兒童難治性ITP通常應用標準劑量[1～2 mg/(kg·d)]的潑尼松治療，加大潑尼松的使用劑量可導致不同程度不良反應的發生[12]。雖然糖皮質激素類藥物在ITP的早期治療中應用較為常見，但療程較長，預后不佳，不利于患兒快速恢復，故單獨應用存在局限[13]。顧小海和劉宏偉[14]為觀察糖皮質激素類藥物單獨及聯合應用治療兒童難治性ITP的療效，將40例ITP患兒分為試驗組和對照組，其中對照組單純應用糖皮質激素類藥物治療，試驗組在糖皮質激素類藥物治療的基礎上聯合應用丙種球蛋白治療，結果發現，試驗組的總有效率高于對照組[95.0%(19/20)比65.0%(13/20)]，且與對照組相比，試驗組的血小板達到峰值時間短，復發率較低。因此，臨床在給予難治性ITP患兒糖皮質激素類藥物治療的基礎上，聯合其他藥物干預，有利于提高臨床療效，降低復發率，對促進患兒預后具有重要意義。但糖皮質激素類藥物的用量對用藥安全性具有一定影響，仍需進一步探討。

2 丙種球蛋白

注射丙種球蛋白是將免疫球蛋白內所含的大量抗體輸給患者，使患者體內快速達到暫時免疫保護狀態，丙種球蛋白可抑制機體細胞毒素分泌，具有一定抗病毒感染及免疫調節等作用[15]。丙種球蛋白還可抑制患兒對自身抗原產生刺激，同時具有抑制T細胞及血小板抗體生成等作用，對促進血小板生成起關鍵作用[16]。注射丙種球蛋白后1個月左右，體內的丙種球蛋白恢復至正常水平，丙種球蛋白作用消失，但其還可在患者體內產生相應抗體，目前丙種球蛋白注射被廣泛用于兒童難治性ITP的治療并取得了一定進展[17-18]。然而，丙種球蛋白價格昂貴，部分患兒家庭難以承受，應用整體效果仍待考察。熊玥[19]將接受甲潑尼龍與丙種球蛋白聯合治療的31例ITP患者作為研究組，將單純接受甲潑尼龍治療的31例ITP患者作為對照組，旨在觀察兩種藥物聯合應用的療效，結果顯示，研究組的總有效率高于對照組(93.50%比64.50%)，且研究組的出血停止時間及血小板回升時間均短于對照組。可見，在常規甲潑尼龍治療的基礎上聯合應用丙種球蛋白可進一步提高臨床療效，控制患兒出血癥狀，使血小板快速升高。但研究仍存在局限性，如樣本量不足、未深入探析不同劑量丙種球蛋白治療ITP患兒的療效及安全性等，未來需深入探索不同劑量丙種球蛋白在ITP患兒中的應用效果。

3 rhTPO

目前，對于ITP的治療，除首選糖皮質激素類藥物外，免疫抑制劑及免疫球蛋白等藥物干預也可在一定程度上改善患兒臨床癥狀，療效確切，但仍有部分患兒出現治療后復發。選取安全有效的藥物治療是預防ITP患兒出現出血癥狀的關鍵。rhTPO是一種止血藥，屬于一種經基因技術合成的人體造血生長因子，可促進巨核細胞及分化的內源性細胞因子生長，對巨核細胞生成各階段均有一定刺激作用，進而使血小板增加[20]。rhTPO是巨核細胞特有的造血生長因子，不僅可刺激巨核細胞增殖及分化等，還可在一定程度上影響髓系細胞，rhTPO升高血小板的作用機制與內源性血小板生成素(thrombopoietin，TPO)相似[21-22]。生理狀態下，血清TPO水平受血小板及巨核細胞表面生成素受體調控，當血小板增加時，機體的TPO水平則降低[23]。目前臨床常將rhTPO用于ITP的輔助治療，且取得了一定效果。孫明玲等[24]將59例ITP患者分為兩組，其中對照組僅給予大劑量地塞米松治療，試驗組在對照組的基礎上聯合rhTPO治療，結果顯示，治療3個月后試驗組的總有效率高于對照組[76.70%(23/30)比20.70%(6/29)]，且與對照組相比，試驗組的血小板回升時間短、不良反應發生少。可見，在常規一線方案(激素類藥物)治療的基礎上聯合rhTPO治療不僅可提高臨床療效，且不良反應少，為ITP患兒治療提供了新方法。但長期或大劑量使用rhTPO可能與其他細胞因子存在一定競爭作用，易出現骨髓纖維化或血栓等不良反應，因此長期應用rhTPO的療效和安全性仍待臨床進一步探索。

4 免疫抑制劑

4.1長春新堿 長春新堿是在夾竹桃科植物長春花中提取的一種生物堿，具有良好的抗腫瘤作用，臨床常采用靜脈注射和靜脈滴注兩種方式給藥，其中以靜脈滴注最為常見[25]。長春新堿常用于ITP的輔助治療，其機制可能與抑制單核巨噬細胞Fc受體表達有關，單核巨噬細胞Fc受體可抑制血小板抗體產生，阻礙血小板聚集及黏附，而長春新堿可在一定程度上抑制血小板抗體生成，破壞吞噬細胞吞噬血小板的功能，進而起到止血作用[26]。目前常用的長春新堿劑量為1.5～2.0 mg/(m3·次)，每周1次，治療總有效率約為60%，且長春新堿可維持血小板升高1～3周[27]。長春新堿治療ITP有一定療效，但也有研究報道，長春新堿對外周神經病變有一定影響，不可選擇肌內注射給藥，不適宜臨床重復使用，因此應用受限[28]。潘曉華等[29]選對73例經常規激素治療無效的ITP患者進行研究，其中42例患者接受rhTPO治療，另31例患者接受長春新堿治療，結果顯示，兩種治療方式在短期內升高血小板的作用均較確切，均未出現嚴重不良反應，安全性良好，但長春新堿升高血小板速度緩慢，單獨應用效果不理想，故rhTPO治療ITP的短期效果優于長春新堿。由此推測，對于臨床經激素治療無效的ITP患兒，在長春新堿治療的基礎上聯合rhTPO治療，短期效果更佳。但該研究并未對兩者聯合應用的長期效果進行探討，且研究樣本量較少，未來需加大樣本量、延長隨訪時間深入探索。

4.2硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一種具有免疫抑制作用的抗代謝劑，可抑制核酸生物合成，預防細胞增生，引起DNA損害，目前主要用于治療類風濕關節炎、自身免疫性肝炎等自身免疫性疾病[30]。硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用，可通過抑制DNA合成阻礙淋巴細胞增殖，對T淋巴細胞和B淋巴細胞有較強的抑制作用，與環孢素相比，硫唑嘌呤具有價格低廉的優勢[31]。但單獨應用硫唑嘌呤易出現白細胞計數降低、惡心、嘔吐等不良反應，效果不佳，推測將硫唑嘌呤與其他有效治療ITP的藥物聯用，可提高應用的安全性[32]。羅洪強等[33]選取46例難治性ITP患者進行研究，旨在觀察硫唑嘌呤與艾曲波帕聯合治療難治性ITP的效果，結果顯示，聯合治療組的總有效率高于對照組，免疫功能優于對照組。由此推測，在硫唑嘌呤用藥基礎上聯合應用艾曲波帕治療兒童難治性ITP，可通過調節患兒外周血淋巴細胞，使患兒細胞免疫系統重新達到平衡，促進血小板生成，進而發揮治療作用，且具有安全有效的優勢。

4.3環孢素A 環孢素A是一種免疫抑制劑，為真菌代謝產物，可選擇性作用于T細胞，近年來不斷被用于治療難治性ITP。研究顯示，環孢素A主要用于治療自身免疫性疾病，其治療難治性ITP的機制包括提高T細胞亞群功能、增加轉化生長因子-β表達以及抑制白細胞介素-2等，可在一定程度上抑制抗原抗體復合物的形成，進而起到保護血小板的作用[34-35]。臨床實踐發現，環孢素A用于治療難治性ITP的有效率約為40%，且將環孢素A與糖皮質激素類藥物聯合應用效果更顯著，但長期應用環孢素A會產生一系列不良反應，如肌痛、頭痛、血壓升高等，不利于預后[36]。張榮榮等[37]為觀察環孢素A治療兒童難治性ITP的療效，將47例患兒分為環孢素A組和長春新堿組，結果發現，環孢素A組的總有效率高于長春新堿組，但兩組不良反應發生情況相似。可見，與長春新堿相比，環孢素A治療難治性ITP患兒的療效更確切，可增加患兒骨髓中巨噬細胞數量，且不良反應小，具有一定應用價值。雖然環孢素A治療ITP短期效果較為顯著，但若要長期應用，需適當增量方可達到理想療效，其具體長期應用效果需進一步研究證實。

5 MMF

MMF是近年研發的一種新型免疫抑制劑，主要成分為霉酚酸脂，可高效、選擇性地抑制次黃嘌呤核苷酸合成途徑，進而對T細胞及B細胞增殖進行選擇性抑制，抑制抗體生成，以往常被用于骨髓移植疾病的治療[38]。MMF可在一定程度上抑制淋巴細胞增殖，經口服或靜脈給藥后，可迅速并完全代謝為活性代謝產物。研究顯示，MMF可選擇性作用于T細胞，利于增強初始T細胞功能，近年來也被用于治療難治性ITP[39]。Nickavar和Sadeghian[40]對部分難治性ITP患者接受MMF與應用環孢素A治療進行比較發現，MMF與環孢素A治療的有效率比較差異無統計學意義。可見，給予難治性ITP患兒MMF治療，可達到與應用環孢素A同樣滿意的療效。但因MMF屬于新型藥物，藥物使用安全性尚未明確，故未來需展開大樣本、前瞻性、多中心的研究加以驗證。

6 小 結

目前臨床對于難治性ITP尚無有效治療方案，藥物選擇應考慮安全性方面，盡量避免不良反應。既往臨床治療難治性ITP患兒的藥物選擇較多，無論是傳統藥物或是新型藥物均可在一定程度上改善患兒的臨床癥狀，提高患兒生活質量，但具體何種藥物單用或聯合用藥治療兒童難治性ITP效果更好仍有待進一步探索。同時，針對不同病情患兒，采用何種治療方式效果更佳目前也尚未統一，仍需在未來展開大樣本量的研究。因此，臨床醫師的首要任務是明確患兒的具體病情，然后根據病情制訂合理的個性化干預方案，以最大限度地提高兒童難治性ITP的西藥治療獲益。