癌癥疼痛藥物治療理念的發展與變遷

李文杰，劉金玉，司倩，陳元，張程亮

(1.鄭州人民醫院藥學部，鄭州 450003；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030；3.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤中心，武漢 430030)

疼痛是一種與組織損傷或潛在的損傷相關的不愉快的主觀感覺和情緒體驗。1996年，美國疼痛協會開始將疼痛稱為“第五個生命體征”，并鼓勵醫生積極評估和治療疼痛。癌癥疼痛，簡稱癌痛，是癌癥患者最常見且難以忍受的主要并發癥之一，60%以上的癌癥晚期患者伴有劇烈的疼痛，59%接受抗癌治療的患者存在疼痛，1/3的患者在完成治療后仍有疼痛[1-2]。癌痛不僅使患者本人遭受巨大痛苦，嚴重影響患者的整體生存質量，而且給家庭和社會造成很大影響。

癌痛的治療為綜合性治療，包括病因治療、藥物治療、非藥物治療等，并涉及患者及家屬宣傳教育等環節，其中藥物治療是癌痛治療的主要手段[1，3]。一直以來，癌痛藥物治療以20世紀 80 年代WHO制定的癌痛三階梯治療原則為基礎，隨著對于癌痛發病機制和疼痛評估認知的深入，癌痛藥物治療理念的內涵也在不斷發生變化。筆者首先簡要介紹癌痛治療的主要藥物，并從階梯鎮痛理念、阿片滴定理念、癌痛治療目標等方面，闡述近年來癌痛藥物治療評估和認識的發展過程，以期為臨床癌痛藥物治療提供借鑒。

1 常用的癌痛治療藥物

1.1阿片類藥物 阿片類藥物通過與阿片受體(μ、κ和δ)結合發揮作用，因有多種給藥途徑、易于劑量滴定、鎮痛效果好而廣泛應用于治療癌痛。目前，通常建議癌痛患者使用純阿片受體激動藥，如可待因、雙氫可待因等弱阿片類，以及嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮和芬太尼透皮貼劑等強阿片類。丙氧酚、哌替啶的代謝產物具有神經毒性，目前已不推薦長期用于癌痛患者[4]。從激動藥轉換為噴他佐辛、地佐辛、納布啡和布托啡諾等阿片類激動拮抗藥，可能導致阿片依賴患者出現戒斷反應，因此阿片類激動拮抗藥也不推薦用于癌痛治療[5]。部分激動藥丁丙諾啡已被批準用于治療阿片未耐受或阿片耐受患者的慢性疼痛[5]。但需注意已對純 μ受體激動藥產生軀體依賴的患者使用丁丙諾啡會誘導撤藥反應，且該藥鎮痛作用存在天花板效應。

一般來講，短效阿片類藥物可用于滴定和解救爆發痛，長效制劑用于維持治療。在其他劑型方面，芬太尼透皮貼和丁丙諾啡透皮貼適合無法口服或口服吸收障礙的患者。新型芬太尼經黏膜吸收劑型能夠快速起效，專門治療癌癥相關的爆發痛。目前已經開發出固定比例的短效型或長效型羥考酮-納洛酮復方制劑，既能通過納洛酮局部拮抗腸壁中阿片受體來降低阿片樣物質引起的腸道功能障礙或便秘，又不影響羥考酮的鎮痛作用。已有報道直腸用阿片藥物用于治療癌痛，且效果與口服給藥相似，但該種給藥途徑的療效可能受患者間吸收差異的影響[6-7]。

1.2對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥(non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 對乙酰氨基酚和NSAIDs對癌痛效果已經十分明確。該類藥物對骨痛或嚴重炎癥病變相關疼痛患者的效果較好，對于神經病理性疼痛的患者作用相對較弱。2010 年版美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議對乙酰氨基酚和NSAIDs僅用于輕度疼痛，2015年之后的NCCN指南推薦任何疼痛評分都可考慮使用對乙酰氨基酚和NSAIDs[8]。

1.3癌痛輔助藥物

1.3.1癌性神經病理性疼痛相關藥物 神經性疼痛影響20%～40%癌癥患者[9]，且這部分患者往往對阿片類藥物治療反應欠佳。與2014年之前的治療推薦相比[10-11]，2015年[12]及2019年[13]保留了一線治療藥物鈣離子通道調節藥(如普瑞巴林、加巴噴丁)、三環類抗抑郁藥、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制藥等[14]和二線藥物曲馬多；第1次推薦高濃度辣椒素貼片及大麻素類二線藥物治療周圍神經病變疼痛；還增加了肉毒桿菌毒素A作為三線藥物用于外周神經性疼痛。

1.3.2骨轉移癌痛相關藥物 骨轉移癌痛被歸類為難治性癌痛[15]。阿片類藥物是治療骨轉移疼痛的基礎用藥，存在炎性疼痛時可以聯用NSAIDs，合并神經病理性疼痛時可選擇加巴噴丁或普瑞巴林等。抗骨吸收藥物雙膦酸鹽和地諾單抗可以預防骨相關事件(包括骨折)的發生，并可減輕疼痛，改善生活質量。降鈣素在骨轉移痛的治療中證據缺乏，僅當其他治療無效時使用。骨靶向的放射性藥物對于多灶性的骨轉移疼痛有良好效果[16-18]。

1.3.3甾體激素 目前認為糖皮質激素可能對多種類型的疼痛有效，例如該類藥物可緩解神經病理性疼痛綜合征，因其抗炎、減輕水腫的作用可用于緩解惡性腸梗阻所致疼痛、淋巴水腫所致疼痛，以及顱內壓增高所致頭痛[19-21]。

1.3.4其他輔助用藥 因為癌痛發病機制的復雜性，尚有α2腎上腺素受體激動藥、氯胺酮及其他N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗藥、抗分泌藥如奧曲肽、生長抑素和抗膽堿藥如阿托品、山莨菪堿等，肌松藥如氯唑沙宗、乙哌立松等均可作為癌痛的輔助用藥[22]。

2 階梯鎮痛理念的提出與發展

2.1WHO三階梯治療理念的提出與修訂 20世紀70年代，有關重視臨終患者疼痛問題的社會呼聲不斷增高，提出要用富于同情心的態度關注癌痛問題。1981年，國外多名學者通過調查認識到全球面臨疼痛控制不足的現狀，并提出需要重新設計癌痛治療方案，以保證安全有效使用阿片類鎮痛藥物。1982年，WHO成立疼痛治療專家委員會討論并制定了“WHO癌痛三階梯治療方案”，并認為通過合理使用現有的藥物和治療知識，可以控制大多數癌癥患者的疼痛，同時正式提出到2000年達到在全世界范圍內“使癌癥患者不痛，并提高其生存質量”的目標。1986年，WHO出版第1版癌痛治療指南《癌癥疼痛的治療》[23]，該指南又被稱為癌癥三階梯鎮痛治療原則，并在全球范圍內推行[24-25]。三階梯鎮痛治療原則推薦根據疼痛的嚴重程度選擇鎮痛藥物，從非阿片類藥物開始用起，疼痛如果沒有控制，可調整為弱阿片類藥物，若疼痛持續存在，可以開始使用強阿片類藥物。對于癌痛患者藥物治療，WHO提倡遵循5項原則：按階梯用藥、按時給藥、首選口服給藥、個體化給藥、注意具體細節[26-27]。

1990年，我國原衛生部與WHO癌癥疼痛治療專家委員會合作，正式開始在我國推行“癌癥三階梯鎮痛治療原則”。1996年WHO出版《癌癥疼痛治療：阿片類鎮痛藥用藥指南》第2版[28]，為癌痛管理制定了全球標準并提倡開發新的疼痛評估工具、新的疼痛干預措施等。在隨后的二十余年實踐證明，嚴格按照“三階梯治療原則”進行規范化治療，可以使70%～90%的患者疼痛得到緩解或控制[29-30]。但是隨著對于癌痛發病機制和患者病情差異復雜性的認識不斷深入，階梯鎮痛理念也不斷受到挑戰和質疑，同時對于癌痛早期開始藥物治療也逐步重視。2018年，WHO出版《成人和青少年癌痛的藥物治療和放射治療管理》[31]，認為“癌癥三階梯鎮痛治療原則”是一種有用的教育工具，但不是嚴格的癌痛治療方案，并強調癌痛治療適用于各期癌痛患者，而不僅是生命終末期的癌痛；對于癌痛及癥狀的治療，如果想要獲得最佳療效，應該早期開始姑息治療，注重個體化，積極治療原發病。

總體來講，階梯鎮痛法并不是一種循證指南，但作為優秀的教育工具指導臨床醫生采取系統的疼痛管理方法，為癌痛的逐步和系統性藥物治療提供了框架。

2.2傳統第二階梯治療理念的弱化

2.2.1傳統第二階梯治療理念的爭議和不足 在臨床真實世界，癌痛治療遠比“三階梯治療原則”的建議復雜得多。隨著醫學的發展，疼痛治療醫師逐步認識到傳統三階梯鎮痛理念在臨床實踐中存在不足，三十余年來對于這一方案是否適用于所有患者的疼痛一直有爭論。部分研究者提出，WHO三階梯鎮痛原則針對第二階梯藥物鎮痛效果的臨床試驗，存在方法學、統計學、選擇偏差等局限性[32-35]。例如1986年的一篇綜述研究發現，雖然與安慰藥比較，弱阿片類鎮痛更有優勢，然而多數試驗只進行了單劑量研究，且缺乏長期使用的數據[35]。第二階梯藥物的效果對大多數患者來說有30～40 d的時間限制，轉向第三階梯的主要原因是鎮痛效果不好，而不是不良反應[36]。另外也沒有證據表明從第二階梯阿片類藥物開始治療能夠改善癌痛的整體管理[37]。

2.2.2早期使用第三階梯藥物的證據和優勢 2004年和2005年兩項研究均發現對于腫瘤晚期或非晚期患者，直接使用第三階梯阿片比使用第二階梯阿片能取得更好的鎮痛效果[30，32]，2007年的一項隨機對照臨床試驗(randomized controlled clinical trial，RCT)[38]的結果表明曲馬多、可待因聯合對乙酰氨基酚與氫可酮聯合對乙酰氨基酚之間的鎮痛效果無明顯差異。另一項RCT研究比較了118例患者使用兩種劑量的羥考酮/對乙酰氨基酚(25或50/2500 mg·d-1)和兩劑曲馬多(200或400 mg·d-1)的鎮痛和耐受性，鎮痛效果無顯著差異[39]。研究者們還發現，早期應用有效強阿片類藥物有利于減少中樞敏化。2016年的一項研究表明在中度癌痛患者中，與弱效類阿片相比，小劑量嗎啡顯著降低了疼痛強度，具有良好耐受性和早期鎮痛效果，這一研究結果為小劑量強阿片類藥物替代二階梯弱阿片類藥物進一步提供了臨床數據[40]。基于缺乏弱阿片療效的確切證據，部分研究者提議取消第二階梯藥物，早期使用第三階梯藥物[41]。

2.2.3近年來國內外的相關推薦 根據上述研究結果，既往第二階梯藥物旨在治療無阿片類藥物暴露或阿片類藥物暴露有限的輕至中度疼痛，但其對癌痛治療效果的證據有限，而如果劑量選擇恰當，純阿片受體激動劑都可以達到此目的。亦有學者提出，第二階梯治療可基于傳統的可待因、曲馬多和氫可酮基礎上，增加小劑量的羥考酮(≤20 mg·d-1)、嗎啡(≤30 mg·d-1)和氫嗎啡酮(≤4 mg·d-1)[38，42]。基于此，歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)2010年[43]發布的《ESMO臨床實踐指南：癌癥疼痛治療》建議中度疼痛可以使用小劑量的強阿片類藥物(嗎啡或羥考酮)，或可選擇小劑量的芬太尼和丁丙諾啡透皮貼劑；2012年[44]則進一步建議輕至中度疼痛可考慮小劑量的強阿片類藥物聯合非阿片類鎮痛藥作為弱阿片類藥物的替代藥物。歐洲姑息治療學會(European Association for Palliative Care，EAPC)發布的《2012EAPC阿片類藥物治療癌痛指南》[38]推薦輕中度癌痛可選擇小劑量第三階梯藥物作為起始治療。我國《癌癥疼痛診療規范2011年版》[45]及《癌癥疼痛診療規范2018年版》[46]也指出，如果能達到良好的鎮痛效果，且無嚴重的不良反應，輕度和中度疼痛也可考慮使用強阿片類藥物。因此，第二階梯的弱化和強阿片類的全程應用體現了對于WHO最初版階梯鎮痛理念的改進以及藥物鎮痛模式的進步。

3 阿片藥物滴定理念的發展

3.1阿片滴定的常規推薦 阿片類藥物的療效和安全性因患者而異，也因藥物而異，其正確劑量是將患者的疼痛減輕到可接受水平的劑量，因此阿片滴定的過程就是針對個體患者尋找合適鎮痛劑量的過程。在近40年的癌痛治療研究中，阿片滴定理念也隨著臨床實踐的進步在不斷變化。WHO自提出三階梯鎮痛原則以來，一直提倡初始滴定使用短效藥物，維持治療使用緩控釋制劑或其他長效藥物，且避免同時使用同一階梯的兩種藥物。其中，短效口服嗎啡是經典的滴定用藥，基于即釋嗎啡制劑在體內維持時間為4 h的藥動學特征，在滴定時一般每4 h給藥1次或按需給藥。NCCN于2010年[4]發布的成人癌痛臨床實踐指南建議，未使用過阿片類藥物(并非長期每天服用阿片類藥物)的輕度疼痛患者應接受NSAIDs/對乙酰氨基酚治療或考慮短效阿片類藥物慢速滴定，中重度疼痛則應該接受短效阿片類藥物快速滴定。我國《癌癥疼痛診療規范2011年版》[45]及《癌癥疼痛診療規范2018年版》[46]對于未使用過阿片類中重度癌痛患者，推薦使用短效阿片類進行滴定。2018 WHO《成人和青少年癌痛的藥物治療和放射治療管理》[32]建議使用短效口服嗎啡作為解救藥物，應使用常規劑量的即釋口服嗎啡或緩釋嗎啡來維持有效和安全的鎮痛效果。因此在短效阿片進行滴定的治療推薦方面，國際相關指南近年來并沒有顯著的變化。

3.2長效制劑在阿片滴定中的嘗試 在臨床實踐中，短效阿片使用也暴露出一些不足，如滴定步驟復雜且繁瑣，患者鎮痛治療的依從性差，加之癌痛患者數量多，而疼痛專業醫務人員相對缺乏，因此在推廣方面存在諸多困難。隨著長效阿片制劑的引入，目前鼓勵臨床醫生嘗試使用改良的長效制劑進行滴定。早期的一項RCT在40例患者中比較了即釋嗎啡和緩釋嗎啡滴定的臨床效果，結果差異無統計學意義[47]；另一項研究表明即釋羥考酮和控釋羥考酮均可以用于慢性中重度疼痛(癌痛或非癌痛)患者的劑量滴定[48]。因此，2012年EAPC癌痛指南[38]中推薦即釋和緩釋口服阿片包括嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮等制劑均可用于阿片劑量滴定。2014年我國學者[49]在評估嗎啡即釋制劑與鹽酸羥考酮緩釋制劑在中重度癌痛患者滴定效果時發現，鹽酸羥考酮緩釋制劑的臨床療效和安全性均優于嗎啡即釋制劑。2015年，梁軍[50]進一步探索了門診鹽酸羥考酮緩釋片簡化劑量滴定方案，提高了羥考酮緩釋片用于門診滴定的可操作性。2018年我國《癌癥疼痛診療規范》[46]指出對疼痛病情相對穩定的患者，可考慮使用長效阿片制劑作為背景給藥，在此基礎上備用短效阿片類藥物，用于治療爆發性疼痛；如果既往使用阿片的患者，可以直接使用長效阿片制劑作為背景劑量，劑量調整可以根據規范推薦的方法進行。個別阿片長效制劑如鹽酸羥考酮緩釋片，包括了即釋和緩釋兩種釋放相，在背景給藥后可以滿足患者迅速鎮痛和維持治療的需求，因此具有較好的臨床應用前景。

4 癌痛治療目標的衍變

4.1癌痛管理目標 癌痛治療的目的是持續有效消除疼痛、降低不良反應、提高生存質量及減輕心理負擔。NCCN成人癌痛臨床實踐指南2016版首次提出疼痛管理的目標是在4個維度上優化疼痛治療結果，通常稱為疼痛管理的“4A”，即疼痛緩解(analgesia)，日常生活(activities of daily living)，不良事件(adverse events)，異常覓藥(aberrant drug taking)。2018年NCCN則將癌痛管理目標更新為“5A”，新增“情感”(affect)目標，即重視疼痛和情緒的關系。2020年NCCN繼續延續“5A”的管理目標，但提出應注意目標管理的細化，例如鎮痛目標中“疼痛緩解”更新為“優化鎮痛”“不良事件”更新為“最小化不良事件”等，均體現了在癌痛藥物治療管理中以患者為中心的人文關懷精神。

4.2及早控制癌痛原則的衍變 癌痛治療主要按照疼痛評分來評估緩解程度，早期認為疼痛治療最終目標是評分穩定在0～3 分[45]。然而疼痛是一種不愉快感覺和情感體驗，所以評估治療效果要結合患者的主觀感受。2018年WHO發表新的癌痛治療指南[32]，指出疼痛管理的目標是將疼痛降低到一個患者接受的生活質量水平，及早鎮痛是達到這一目標的措施之一。及早控制癌痛，尤其是在阿片滴定的第1個24 h，可以提高患者鎮痛滿意度和自信心。2012年ESMO、EAPC的癌癥疼痛相關指南[38，45]建議阿片劑量的滴定應盡快生效，ESMO還建議在24 h內充分、快速地滴定劑量以達到鎮痛效果。遺憾的是，癌痛及早控制的標準尚缺乏嚴格和統一的標準。近年來，業內基于早期的“333方案/331方案”(疼痛平均評分≤3分，爆發性疼痛次數≤3次·d-1；開始治療3 d或1 d內達到上述標準)提出“321方案”(疼痛平均評分≤3分，爆發性疼痛次數≤2次·d-1，開始治療1 d內達到上述標準)[51]。一項調查報告顯示約58%的專家認可“32l方案”；約42%的專家認可 “333方案/331方案”[51]。雖然“32l方案”得到大多數專家的認可[51]，但其具體的實現路徑、臨床操作性尚待大量研究來證實。

5 我國在癌痛藥物治療領域的其他進展

除了針對階梯鎮痛理念、阿片滴定以及癌痛控制目標等領域的不斷改進和研究外，我國相關學術團體也在癌痛其他治療領域開展了大量工作，例如中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會于2017年頒發《難治性癌痛專家共識》[15]、2019年頒布《癌性爆發痛專家共識(2019年版)》[52]，顯示我國在癌痛規范化精細化診療上取得了更多的進步。北京市疼痛治療質量控制和改進中心2019年發布的《癌癥疼痛管理藥學專家共識》[3]，表明多學科合作團隊在癌痛藥物治療越來越重要。

6 結束語

疼痛是人體第五生命體征，有效疼痛緩解不僅符合人道主義精神，更有重要的臨床意義和社會意義。藥物治療是疼痛治療中十分重要的內容，WHO癌痛三階梯治療方案是癌痛藥物治療的基礎。隨著臨床實踐的不斷進步和臨床研究的發展，疼痛治療藥物在劑型、種類、給藥途徑方面不斷豐富，同時三階梯治療方案的內涵和理念也有進一步發展，如第二階梯藥物的弱化、緩釋制劑的滴定、疼痛管理目標的改變、及早控制癌痛原則的衍變等。合理、規律、有效地利用現有的鎮痛藥物，不僅能最大程度地緩解癌癥患者痛苦的癥狀，而且能夠減少甚至避免不良反應，提高患者生存質量。然而由于癌痛機制復雜，臨床表現多樣，臨床研究數量和水平有限，癌痛的藥物治療和管理對于醫務人員仍是一個巨大的挑戰。未來尚需在癌痛藥物治療的相關領域更多開展藥物療效、安全性和干預模式的隨機對照研究，以進一步優化藥物鎮痛的個體化治療，提高患者生存質量。