狼瘡性腎炎伴高血壓患兒降壓治療的藥學(xué)監(jiān)護

李娟，周佳

(1.甘肅省酒泉市人民醫(yī)院藥劑科，酒泉 735000；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200082)

近年來，兒童高血壓發(fā)病率越來越高，其中以繼發(fā)性高血壓常見，又以腎臟疾病為主要病因[1]。兒童高血壓在降壓藥物使用方面資料有限，藥師如何根據(jù)血壓變化結(jié)合降壓治療不同階段的病情，采取有針對性的藥學(xué)監(jiān)護，已成為兒科臨床藥師面臨的挑戰(zhàn)之一。筆者結(jié)合1例狼瘡性腎炎伴高血壓患兒的治療過程，以臨床藥師在兒童高血壓治療中可開展的藥學(xué)服務(wù)為切入點，分析兒童降壓治療各方面的合理性，為協(xié)助兒科臨床醫(yī)生優(yōu)化兒童降壓治療方案提供參考。

1 病例概況

患兒，男，11歲，體質(zhì)量55 kg，身高157 cm，體質(zhì)量指數(shù)22.31 kg·(m2)-1。2018年9月24日無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，吐后食納精神差，伴頭痛(前額持續(xù)性痛)，3 d后出現(xiàn)眼瞼水腫，晨起為著，逐漸波及軀干和四肢，伴尿量減少，后出現(xiàn)腹瀉，未治療。2018年10月4日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，尿常規(guī)提示：隱血(3+)，尿蛋白(2+)，白蛋白23.3 g·L-1，當(dāng)天轉(zhuǎn)至江西省兒童醫(yī)院，住院期間各項檢查變化如下：血壓147/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，予口服硝苯地平片降血壓(15 mg，tid)，之后血壓波動在(120～130)/(60～80) mmHg，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)77 mm·h-1，尿蛋白、尿紅細胞持續(xù)陽性，24 h尿蛋白定量57～74 mg· kg-1· d-1，白蛋白進行性下降，由21.50 g·L-1降到18.7 g·L-1，肌酐逐漸升高，由74 μmol·L-1升到90.3 μmol·L-1，補體水平C3由0.18 g·L-1降到0.15 g·L-1、C4由0.05 g·L-1降到0.022 g·L-1。10月9日抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)譜12項提示：抗組蛋白抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核小體抗體均為陽性，結(jié)合癥狀及自身免疫抗體結(jié)果，考慮可能為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎。當(dāng)日完善腎穿刺活檢。患兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱(38.4 ℃)，且水腫無明顯改善，尿量偏少(1000～1200 mL·d-1)，呈茶色，尿中見泡沫。2018年10月11日血常規(guī)提示白細胞(WBC)3.31×109·L-1，血小板109×109·L-1，凝血常規(guī)異常(D-二聚體13.49 mg·L-1，纖維蛋白原4.07 g·L-1)；2018年10月14日腎活檢結(jié)果提示：毛細血管內(nèi)增生性狼瘡性腎炎(Ⅳ，G/A)，遂轉(zhuǎn)至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腎內(nèi)科。

入院體檢：體溫(T)38.7 ℃，脈搏(P)103次·min-1，呼吸(R)23次·min-1，血壓115/70 mmHg，發(fā)育、營養(yǎng)良好；顏面頰部見少許紅色皮疹，雙下肢可見少許陳舊性皮疹，全身輕度凹陷性水腫。口腔黏膜可見潰瘍，咽無充血，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音。四肢關(guān)節(jié)無畸形，雙踝關(guān)節(jié)疼痛。臨床診斷為：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎(Ⅳ，腎病綜合征型，SLEDAI評分24分)、高血壓、腎功能不全。

2 治療經(jīng)過

2018年10月15日開始給予硝苯地平片(15 mg，tid)聯(lián)合氯沙坦鉀片(50 mg，qd)降壓、降尿蛋白，呋塞米注射液(20 mg，q12 h)利尿消腫，白蛋白支持治療。在免疫抑制治療(羥氯喹片、甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量沖擊)的基礎(chǔ)上，尿蛋白與24 h尿微量蛋白仍持續(xù)陽性，2018年10月19日患兒血壓133/74 mmHg，藥師建議可將氯沙坦鉀加量(100 mg，qd)；2018年10月21日患兒血鉀低(2.7 mmol·L-1)，尿量仍偏少，血壓132/73 mmHg，藥師建議加用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯(20 mg，q12 h)，同時給予氯化鉀片(0.5 g，q12 h)；2018年10月23日(10：00)患兒出現(xiàn)劇烈頭疼、腹痛，噴射狀嘔吐，尿少(400 mL/12 h)，血壓急劇升高(158/78 mmHg)，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)。降壓方案調(diào)整為：硝苯地平片換為氨氯地平片(5 mg，q12 h)，同時靜脈泵入注射用硝普鈉(150 mg)聯(lián)合降壓，利尿藥呋塞米加量(30 mg，q8h)，血鉀恢復(fù)正常(4.1 mmol ·L-1)，停用螺內(nèi)酯及氯化鉀片，當(dāng)晚血壓126/65 mmHg，之后2 d血壓相對平穩(wěn)。患兒腎炎控制不佳(尿蛋白仍為陽性、抗ANA抗體滴度翻倍等)，于2018年10月25日給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療；2018年10月26日夜間血壓一過性升高，為156/78 mmHg，藥師建議可調(diào)整降壓方案：氨氯地平5 mg，qd，睡前加用2.5 mg，血壓平穩(wěn)(140/70 mmHg)，2 d(2018年10月28日)后，以5 mg，qd維持，同時停用呋塞米，換為氫氯噻嗪片(25 mg，q8h)。整個治療過程中硝普鈉的劑量以及輸注速率根據(jù)血壓變化隨時調(diào)整，血壓始終平穩(wěn)，為(125～128)/(71～72) mmHg，于2018年10月29日停用。隨后轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科繼續(xù)上述降壓方案治療，2周后患兒頭痛癥狀消失，血壓穩(wěn)定，尿蛋白(+)，尿量可，無水腫，癥狀好轉(zhuǎn)后出院口服藥物(羥氯喹片、醋酸潑尼松片、氯沙坦鉀、氨氯地平片、氫氯噻嗪片等)繼續(xù)治療。

3 降壓治療策略分析

3.1兒童血壓的相關(guān)因素 兒童血壓與年齡、性別以及身高有關(guān)，其高血壓的定義及分級方法國內(nèi)外均采用百分位法：即3次或以上非同日平均收縮壓(SDP)和(或)舒張壓(DBP)≥同性別、年齡及身高的兒童血壓的第95百分位數(shù)(P95)，其中SBP和(或)DBP>P99+5 mmHg，屬于2級高血壓[2]。2016年《歐洲高血壓協(xié)會高血壓指南》[3]詳細列出了各個年齡、性別人群血壓的P90、P95、P99，但對于臨床醫(yī)師和藥師來說，該數(shù)據(jù)過于龐大和復(fù)雜，建議參考以年齡換算界定值法[4]。本例患兒血壓的P90、P95、P99數(shù)值分別為120/78，125/82，130/90 mmHg。

3.2降壓藥物啟用時機 兒童及青少年高血壓啟動藥物治療的時機如下[5]：2級高血壓病、癥狀性高血壓、繼發(fā)性高血壓、高血壓性靶器官損傷及合并糖尿病、堅持非藥物治療6個月血壓無下降趨勢、高血壓危象控制后不能祛除病因者。對于繼發(fā)性高血壓兒童，建議在糾正基礎(chǔ)病因治療的基礎(chǔ)上，同時開始降壓藥物治療和生活方式干預(yù)[6]。

本例患兒入院前3次非同日血壓的平均值為136/78 mmHg，屬于2級高血壓，高血壓是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的并發(fā)癥，也是CKD進展的關(guān)鍵因素；控制高血壓可以延緩CKD的進展，保護腎功能，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[7]。根據(jù)患兒前期癥狀(頭痛、頭暈、水腫、蛋白尿)與并發(fā)癥(狼瘡性腎炎)，應(yīng)在控制狼瘡、免疫抑制治療的情況下，立即使用降壓藥物干預(yù)。

3.3降壓目標 無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性高血壓，最終降壓目標是將血壓控制在P95以下；對合并腎臟病、糖尿病或出現(xiàn)靶器官損傷時，應(yīng)降至P90以下，以減少對靶器官的損傷，降低遠期心血管病發(fā)病率；對于CKD，尤其存在蛋白尿者，建議血壓控制在P50以下[8]。該患兒最終的降壓目標應(yīng)為<117/75 mmHg。

3.4給藥途徑 高血壓初始治療的給藥途徑需根據(jù)血壓以及臨床癥狀的嚴重程度分級，個體化選擇口服或靜脈用藥：對于合并器官受累及臨床癥狀嚴重，且初始血壓高于P99者需考慮靜脈用藥[9]。患兒入院當(dāng)天血壓為115/70 mmHg，未超過P99，可給予口服藥物治療。

3.5降壓治療方案分析

3.5.1初始降壓方案分析 腎性高血壓往往需要聯(lián)合使用2種或以上降壓藥物，且2017年《高血壓合理用藥指南(第2版)》[6]指出：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑(ACEI/ARB)類和鈣通道阻滯劑(CCB)類藥物在標準劑量下較少發(fā)生不良反應(yīng)，通常作為首選的兒童抗高血壓藥物。該患兒初始降壓方案為：硝苯地平片(15 mg，q8h)聯(lián)合氯沙坦鉀(50 mg，qd)，首先從聯(lián)合用藥及聯(lián)用的藥物種類上來說是合理的。

其次，由于硝苯地平片降壓效應(yīng)較劇烈，有低血壓風(fēng)險以及可能出現(xiàn)反跳性高血壓[2]，國外指南不推薦其作為兒童降壓治療一線品種，同時，藥師認為患兒初始血壓處于正常范圍P50(115/70 mmHg)，且入院后無頭痛、頭暈癥狀，不需要立即將血壓降到更低，故可以考慮換用長效的CCB類藥物更好，如硝苯地平緩釋片及氨氯地平片等，其中氨氯地平具有起效平緩、作用平穩(wěn)、持續(xù)時間久、抗高血壓谷峰比值高，血壓波動小，患者耐受性好，依從性高的特點，對兒童高血壓有持續(xù)治療作用且無明顯不良反應(yīng)[10]。

根據(jù)《中國腎性高血壓管理指南》[8]：對于CKD患者出現(xiàn)蛋白尿后，推薦ACEI/ARB作為優(yōu)選降壓藥物，因在有效降壓的同時還可減少蛋白尿[11]。在降壓和保護心血管方面兩種藥有相似之處，但ARB直接作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體，避免了AngⅡ“逃逸現(xiàn)象”，具有較好的降壓效果[6]；臨床實踐證明：大多數(shù)青少年難以耐受ACEI類，因其干咳及血管神經(jīng)性水腫等發(fā)生率遠高于ARB類[12]，所以初始治療選用ARB類更優(yōu)，但需注意監(jiān)測腎功能：當(dāng)肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)<30 mL· min-1時不推薦使用ARB類藥物，還應(yīng)警惕高血鉀。該患兒初始Ccr為84.62 mL·min-1，可以使用氯沙坦。

第三、兒童使用降壓藥物的劑量一般采用升階梯療法，小劑量起始，逐步遞增，一項Meta分析證明：當(dāng)給藥劑量為最大劑量的1/4～1/2即可達到70%～90%的單品種最大降壓效應(yīng)[8]。用于降壓時氯沙坦初始劑量約0.7 mg· kg-1· d-1，用于降尿蛋白的初始劑量0.4～0.8 mg·kg-1·d-1[13]。該患兒為2級高血壓，且尿蛋白陽性，24 h尿蛋白定量2460.25 mg，故在初始聯(lián)合方案中使用氯沙坦鉀50 mg，qd(0.9 mg·kg-1·d-1)降壓降尿蛋白，藥師認為劑量合適。

3.5.2降壓治療方案的調(diào)整 2018年10月16日患兒白蛋白20.8 g ·L-1，全身水腫改善不明顯，在免疫抑制治療的同時，補充人血白蛋白25 g·d-1。白蛋白可提高血管內(nèi)膠體滲透壓，從而避免血容量減少，聯(lián)合用利尿藥可有助于減輕水腫程度[14]。患兒全身水腫明顯，需要考慮其腸壁亦處于水腫狀態(tài)從而影響口服利尿藥的吸收，因此給予靜脈利尿藥。綜合考慮后給予呋塞米20 mg，q12 h(0.73 mg· kg-1· d-1)，靜脈滴注，劑量在初始推薦的0.5～2 mg· kg-1· d-1范圍內(nèi)。使用時應(yīng)注意監(jiān)測血尿素氮(BUN)水平及防止低血鉀。

2018年10月19日血壓升高(133/74 mmHg)，尿蛋白(1500 mg·L-1)和24 h尿蛋白定量(1009.585 mg)較前下降，藥師建議將氯沙坦鉀加量至100 mg，qd。從降壓的角度來說，大多數(shù)藥物的降壓效應(yīng)在1～2周穩(wěn)定，故在無不良反應(yīng)的情況下，若血壓>P90持續(xù)1周，可增加劑量；對于降尿蛋白方面，有資料顯示ACEI或ARB最強的抗蛋白尿作用見于治療4周后[15]，另有文獻指出[13]：同時存在高血壓和尿蛋白的患兒，在使用氯沙坦隨訪的前3個月內(nèi)，即使血壓得到控制，若尿蛋白降低未超過50%，也應(yīng)增加劑量，最終的平均日劑量為1 mg·kg-1·d-1。該患兒尿蛋白定量下降大于50%，降尿蛋白療效顯著，但在三聯(lián)降壓藥物使用4 d后血壓仍>P99，首先可能與狼瘡性腎炎的病情進展有關(guān)；其次，由于氯沙坦的蛋白結(jié)合率≥99%，而患兒長時間尿蛋白陽性、白蛋白水平低，導(dǎo)致氯沙坦鉀游離濃度高，短時間內(nèi)藥效增強，但不能長時間發(fā)揮降壓作用，故可增加劑量進一步降壓。氯沙坦用于兒童降壓的最大劑量1.4 mg·kg-1·d-1，不超過100 mg· d-1，故此時加量合理。

2018年10月21日患兒血鉀低(2.7 mmol· L-1)，尿量仍偏少，藥師建議加用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯(20 mg，q12 h)，同時給予氯化鉀片(0.5 g，q12 h)，2 d后血鉀恢復(fù)正常(4.1 mmol· L-1)停用。治療期間血壓波動在(124～132)/(70～71) mmHg。2018年10月23日10：00患兒出現(xiàn)劇烈頭疼、腹痛，噴射狀嘔吐，尿少(400 mL/12 h)，血壓急劇升高(158/78 mmHg)，臨床高血壓急癥、狼瘡危象、狼瘡性腦病轉(zhuǎn)入ICU。

3.5.3高血壓急癥治療方案分析 高血壓急癥是指高血壓患者在某些誘因作用下，血壓突然和顯著升高，同時伴有威脅生命的臨床癥狀或者重要靶器官(心、腦、腎等)功能急性損傷的臨床綜合征。本例患兒出現(xiàn)高血壓急癥的原因可能有：①狼瘡控制不佳，前期血壓有回升；②與患兒本身焦慮、緊張的情緒可能有關(guān)；③糖皮質(zhì)激素引起的血壓升高也不能排除，但糖皮質(zhì)激素不能停用。所以此時在ICU治療要點是積極糾正高血壓急癥，盡快降壓，緩解腦部癥狀。需緊急通過靜脈給藥來降壓[16]。

兒童常用的靜脈降壓藥物有尼卡地平、拉貝洛爾和硝普鈉。由于患兒腎功能不全(肌酐179.4 mmol ·L-1，Ccr 42.49 mL· min-1)，使用硝普鈉可能會增加氰化物中毒風(fēng)險，宜用拉貝洛爾和尼卡地平[17]，由于醫(yī)院沒有上述兩種藥物，最終選擇硝普鈉。硝普鈉起效迅速，作用維持時間短，對光敏感，采用避光持續(xù)泵入給藥；研究顯示，當(dāng)硝普鈉泵入速度≥2 μg·kg-1·min-1，就會有氰化物增加的危險，當(dāng)以10 μg·kg-1·min-1連續(xù)給藥超過10 min，或以≥3 μg·kg-1·min-1連續(xù)用藥超過3～4 d，風(fēng)險大大增加[18]。故為避免或減少氰化物中毒風(fēng)險及其他不良反應(yīng)，藥師建議以小劑量0.25～0.5 μg·kg-1·min-1起始，臨床接受建議。

對于容量負荷過重的患者還需聯(lián)用利尿藥才能獲得最大的降壓效果，但對這類患者絕不能單獨用利尿藥，在聯(lián)合降壓效果不理想時，增加利尿藥劑量是主要手段。兒童使用呋塞米的最大日劑量為6 mg·kg-1。故在當(dāng)日12：00時在靜脈泵入硝普鈉的基礎(chǔ)上，呋塞米加量至30 mg，q8h(4.3 mg·kg-1·d-1)，處理高血壓急癥合理。

在治療高血壓急癥開始8 h內(nèi)，血壓降幅不能超過總計劃降壓值的25%，否則可能引發(fā)不可逆性靶器官損傷[19]。所以需頻繁監(jiān)測血壓，根據(jù)血壓狀態(tài)，每5～10 min上調(diào)1次硝普鈉輸注速度，每次0.1～0.25 μg·kg-1·min-1，最大不超過2 μg·kg-1·min-1。患兒當(dāng)晚22：00血壓126/75 mmHg。該患兒高血壓急癥治療的選藥以及降壓策略均合理。

高血壓急癥的治療與管理同樣重要，在積極使用靜脈藥物快速降壓的同時，也要考慮盡早改用口服藥物替代[20]。口服用藥應(yīng)依據(jù)具體藥物起效時間與靜脈用藥在一定時間內(nèi)重疊使用，而不應(yīng)等待靜脈用藥撤除后才開始應(yīng)用。

藥師認為前期硝苯地平片在轉(zhuǎn)入ICU當(dāng)天未使用，在靜脈降壓藥物使用的情況下，口服降壓藥物可選用長效且降壓效果平穩(wěn)的氨氯地平片，對于兒童其劑量為0.06～0.3 mg·kg-1·d-1，范圍較大，但臨床實踐證明：<6歲患兒起始劑量至少0.15 mg·kg-1·d-1；6～12歲：(0.16±0.12) mg·kg-1·d-1，或以2.5 mg或5 mg，qd。臨床醫(yī)師接受建議起始氨氯地平片(5 mg，qd)口服。2018年10月24日血壓正常，硝普鈉劑量減為100 mg。由于患兒狼瘡控制不佳(尿蛋白仍為陽性、抗ANA抗體滴度翻倍等)，于2018年10月25日給予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，夜間血壓高至156/78 mmHg，藥師建議可在睡前加用氨氯地平片2.5 mg，血壓平穩(wěn)2 d后即2018年10月28日以5 mg，qd維持，同時硝普鈉劑量減至50 mg，整個治療過程中硝普鈉輸注速率隨血壓變化隨時調(diào)整。

2018年10月29日血壓平穩(wěn)已3 d，最終穩(wěn)定P95以下，達到高血壓急癥的治療目標，且未再出現(xiàn)頭痛、嘔吐，停用靜脈硝普鈉，同時藥師建議可將靜脈呋塞米改為氫氯噻嗪口服。由于氫氯噻嗪必須進入腎小管腔內(nèi)才能發(fā)揮作用，故Ccr<30 mL·min-1時無效，患兒此時血肌酐為123.7 mmol· L-1，Ccr為61.77 mL·min-1，可以選用；氫氯噻嗪的降壓療效不呈劑量依賴性[21]，臨床常使用的有效劑量約0.75 mg·kg-1·d-1，故建議給予氫氯噻嗪片25 mg，q12 h，臨床醫(yī)師接受。

2018年10月30日血壓仍平穩(wěn)(125/72 mmHg)，無頭痛、嘔吐等癥狀，尿量較前改善，轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科繼續(xù)治療。降壓方案為：氨氯地平片(5 mg，qd)+氯沙坦鉀片(100 mg，qd)+氫氯噻嗪片(25 mg，q12 h)聯(lián)合降壓，治療2周后患兒病情好轉(zhuǎn)，出院口服藥物繼續(xù)治療。

3.6降壓藥物使用療程 該患兒為狼瘡性腎炎繼發(fā)高血壓，無法徹底消除病因，故在出院以后仍需降壓藥物配合生活方式干預(yù)降壓，如：規(guī)律鍛煉并限制久坐(2 h以內(nèi))；低鹽低脂飲食：8歲以上兒童，將鈉攝入量降至1.5 g·d-1，相當(dāng)于將氯化鈉攝入量降至3.8 g·d-1，同時多攝入新鮮水果蔬菜等[22]。降壓藥及利尿藥早上服用，服用后不要迅速起身，防止暈倒。在狼瘡穩(wěn)定，無高血壓相關(guān)癥狀，血壓監(jiān)測平穩(wěn)時，若尿蛋白轉(zhuǎn)陰，可先嘗試停用氯沙坦鉀，繼續(xù)口服氨氯地平和氫氯噻嗪，并積極監(jiān)測血壓變化。至于之后的用藥方案及療程，需根據(jù)患兒整體狀態(tài)并在專科醫(yī)生的評估之下決定，切不可自行減量及停藥，并積極監(jiān)測血壓及尿量變化。另外，患兒應(yīng)避免去人群密集地，預(yù)防感染。

4 結(jié)束語

該患兒在經(jīng)過糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療后，狼瘡活動度得到了一定控制。且在降壓藥物治療下，血壓平穩(wěn)在P95以下。通過參與本例狼瘡性腎炎合并高血壓患兒的降壓治療，臨床藥師在兒童高血壓的治療中，可以從以下角度提供專業(yè)的藥學(xué)監(jiān)護：①明確高血壓的分級后，確定降壓藥物啟用時機；繼而確定給藥途徑，后續(xù)根據(jù)降壓藥物不同品種之間特點，結(jié)合患兒的具體病情，將藥理學(xué)、生理病理學(xué)等知識結(jié)合起來，在具體降壓藥物的使用細節(jié)方面(品種選擇、藥物劑量、不良反應(yīng))予以充分的信息支持及個體化制定或建議給藥方案；②在高血壓急癥時，把握靜脈降壓的節(jié)奏和轉(zhuǎn)口服的時間，積極參與臨床高血壓急癥的管理。藥師可通過上述活動，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂、優(yōu)化降壓治療方案，從而為患者帶來優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。