過量使用中藥和有毒中藥所致的睡眠障礙

劉艷驕 趙成思 孫琳琳

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心理睡眠科，南區(qū)睡眠中心，北京，100053； 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)睡眠中心，北京，102600；3 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院京西國(guó)醫(yī)館睡眠科，北京，100040； 4 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，北京，100144)

任何藥物都有其在不同疾病狀態(tài)下的使用劑量，超量使用、不恰當(dāng)使用、依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的使用，都會(huì)引起各種睡眠障礙。本文擬就中藥使用過量及使用中毒劑量導(dǎo)致的睡眠障礙，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)的記載，進(jìn)行闡述。

1 正常劑量范圍內(nèi)導(dǎo)致的睡眠障礙

一般情況下，國(guó)家藥典對(duì)常用中藥都規(guī)定了某種中藥的使用劑量范圍，這種劑量范圍是屬于法定劑量范圍。根據(jù)資料以及疾病的需要，大多數(shù)醫(yī)生都會(huì)偶爾使用超劑量，一般是中病即止，超過一定時(shí)間或者范圍的使用都會(huì)導(dǎo)致各種問題。個(gè)別醫(yī)生長(zhǎng)期使用超劑量治療某種疾病，但只要應(yīng)用恰當(dāng)，或者采用減毒措施，一般情況下不會(huì)引起不良反應(yīng)。但如果使用不當(dāng)，就會(huì)引起各種睡眠問題，甚至其他中毒反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)給予注意。

任何藥物都不宜長(zhǎng)期使用，尤其是很多含有興奮物質(zhì)的中藥，長(zhǎng)期使用后會(huì)發(fā)生睡眠障礙。此外，含有士的寧成分的中藥對(duì)運(yùn)動(dòng)員來(lái)說(shuō)也是絕對(duì)禁忌的。臨床用藥不當(dāng)會(huì)引起睡眠問題的中藥列舉如下。

1.1 黃芪 具有補(bǔ)氣作用，并且可以消除腎病患者的尿蛋白，在內(nèi)科臨床上廣泛應(yīng)用，特別是腫瘤科、腎內(nèi)科的醫(yī)生經(jīng)常超劑量使用。然而，這種過量的應(yīng)用導(dǎo)致很多患者出現(xiàn)睡眠障礙，特別是覺醒程度的提高，使黃芪成為一種興奮性的中藥。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，生黃芪使用劑量超過30 g，就可能出現(xiàn)睡眠減少，50 g以上劑量則明顯表現(xiàn)為燥熱現(xiàn)象，并且會(huì)出現(xiàn)失眠癥狀。持續(xù)使用生黃芪3個(gè)月以上會(huì)導(dǎo)致血壓升高，并伴有頭暈。臨床使用時(shí)，必須注意辨體論治。

1.2 重樓 常用的清熱解毒中藥。《毒藥本草》[1]174：“鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。重樓皂苷可使小鼠自由活動(dòng)減少，與戊巴比妥鈉有顯著的協(xié)同作用，并有鎮(zhèn)痛作用。”因此，這種藥物不能長(zhǎng)期使用。

1.3 龍葵 《唐本草》：“食之解勞少睡，去虛熱。”沈陽(yáng)部隊(duì)衛(wèi)生部：“龍葵，微苦寒，解熱，利尿，醒神，止痛。主治發(fā)熱，頭眩，咳嗽，膀胱炎，小便不通，疲乏嗜睡，療疔毒瘡癰，跌打損傷”[2]80。河北省衛(wèi)生廳：“龍葵，味苦，微甘。有消毒，為利尿消毒藥。并用作回避倦防睡藥。外用敷癰腫，跌打損傷”[3]93。

1.4 延胡索 正常劑量可以促進(jìn)睡眠，超劑量可以嗜睡或過度興奮。

1.5 天仙子 《毒藥本草》：“治療量興奮迷走神經(jīng)及呼吸中樞，但東莨菪堿則顯示明顯的鎮(zhèn)靜作用”[1]124。臨床止痛效果甚佳，但由于受藥品管制方面的限制，已經(jīng)不能直接在臨床應(yīng)用了。

1.6 桂皮 《毒藥本草》：“桂皮醛對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠有明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、降溫作用，可延遲士的寧引起的強(qiáng)直性驚厥及死亡發(fā)生率，對(duì)戊四氮引起者則無(wú)效”[1]703。桂皮小劑量不會(huì)引起異常反應(yīng)，中等劑量則會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。

1.7 徐長(zhǎng)卿 《毒藥本草》：“光電管法與抖籠法實(shí)驗(yàn)證明，去牡丹酚徐長(zhǎng)卿注射液5 g/kg小鼠腹腔注射能減少自發(fā)活動(dòng)，但不能延長(zhǎng)巴比妥類催眠藥的睡眠時(shí)間”[1]757。此藥對(duì)于更年期失眠患者有較好的促進(jìn)睡眠作用，并可以調(diào)節(jié)激素水平，有助于緩解女性更年期的癥狀。

1.8 半夏 有清半夏、姜半夏、法半夏之不同，其主要成分是生物堿。《毒藥本草》：“半夏能使小鼠安靜、馴服，保持對(duì)外界傳入刺激的反應(yīng)性，且對(duì)小鼠的自主活動(dòng)有明顯的抑制作用。半夏能顯著增加戊巴比妥鈉閾下催眠劑量的睡眠率，但無(wú)抗小鼠電驚厥作用，表明其中樞抑制作用較弱”[1]768。生物堿類藥物人體不容易吸收，需要配合其他藥物一起使用，這就猶如堿面要和在面里面，饅頭才能蒸得好，半夏配秫米就是最佳的配伍。清半夏促進(jìn)睡眠作用優(yōu)于姜半夏和法半夏，而姜半夏更適合化痰和治療胃腸疾病。

1.9 夏天無(wú) 臨床應(yīng)用較少，多在腫瘤科使用，有小毒。《中華本草》：“空褐磷堿可以引起動(dòng)物產(chǎn)生‘僵住癥’。主要表現(xiàn)為動(dòng)物木僵，嗜睡，肌肉僵硬，如隨意改變位置，可保持這種姿勢(shì)，此可能是作用于基底神經(jīng)節(jié)的結(jié)果，苯丙胺可拮抗之”[3]9-673。

1.10 巖黃連 為罌粟科植物石生黃堇的全草。清熱解毒，利濕止痛。常用于治療肝炎、肝硬化、肝癌。《中華本草》：“巖黃連總生物堿能明顯誘發(fā)咖啡因所引起的小鼠興奮活動(dòng)，使猴、貓馴服，并使部分猴、貓、大鼠產(chǎn)生僵住癥。明顯抑制由電刺激引起的激怒反應(yīng)，阻斷大鼠條件反射，而對(duì)非條件反射無(wú)影響。小鼠皮下注射25 mg/kg，能延長(zhǎng)戊巴比妥鈉小鼠的催眠時(shí)間。100 mg/kg不引起睡眠，能對(duì)抗苯丙胺引起的群居小鼠興奮活動(dòng)和攻擊行為，但不能使之免于死亡”[3]9-650。巖黃連與黃連不是一個(gè)品種，切莫當(dāng)黃連使用。

2 不規(guī)范使用中藥導(dǎo)致的睡眠障礙

超過國(guó)家藥典規(guī)定的劑量而長(zhǎng)期使用某種中藥，會(huì)逐漸積累一些不良反應(yīng)，甚至藥物中毒。有毒中藥是可以導(dǎo)致人體中毒，并引起毒性反應(yīng)，甚至致死的藥物。對(duì)于有毒中藥的分類，只有楊倉(cāng)良主編的《毒藥本草》提出基本的分類，包括：有毒抗癌藥，有毒止痛藥，有毒鎮(zhèn)靜藥等。

2.1 有毒中藥中毒的分類 1)按臨床表現(xiàn)分類：急性中毒，大毒中藥或有毒中藥超量使用短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入人體，很快引起中毒癥狀或死亡稱為急性中毒。慢性中毒，小毒或有毒中藥長(zhǎng)時(shí)間分次進(jìn)入人體內(nèi)，在體內(nèi)蓄積經(jīng)過一段時(shí)間，達(dá)到中毒濃度，而出現(xiàn)中毒癥狀者稱為慢性中毒。亞急性中毒癥狀出現(xiàn)時(shí)間及嚴(yán)重程度介于急性中毒或慢性中毒之間[1]16。2)按中毒藥物的分類：A植物性毒性中藥中毒，按其所含有的成分不同，分為生物堿類、強(qiáng)心甙類、氰甙類、皂苷類、毒蛋白類、萜與內(nèi)酯及其他類；B動(dòng)物性毒性中藥中毒，動(dòng)物性毒藥不同的動(dòng)物毒性很不相同，多含有神經(jīng)毒、心臟毒、凝血毒、出血毒、酶類等毒性成分；C礦物性毒性中藥中毒，直接使用礦物藥導(dǎo)致重金屬中毒或毒性物質(zhì)的形成。

2.2 超劑量使用導(dǎo)致失眠 1)麻黃,發(fā)汗解表，宣肺平喘，利尿消腫。《中藥藥理與應(yīng)用》：“麻黃過量使用可以導(dǎo)致興奮，失眠，心動(dòng)過速等”[4]1114。除此之外，我們認(rèn)為，麻黃還有活血化瘀以及興奮中樞神經(jīng)作用，常用于嗜睡及發(fā)作性睡病的促覺醒。2)烏桕，有小毒，具有殺蟲，解毒，利尿作用，并未廣泛應(yīng)用于臨床。《毒藥本草》：“烏桕，樹葉，枝，果有毒，服用過量可以引起惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，口干……頭痛，失眠，眼花”[1]432。臨床應(yīng)用時(shí)最好從小劑量開始，不必過量。3)人參，大補(bǔ)元?dú)猓瑲馓撃佟！按罅炕蜷L(zhǎng)期服用人參則可出現(xiàn)中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為：成人每日用量超過0.3 g(人參根末)連續(xù)服用，可導(dǎo)致失眠、抑郁、頭痛、血壓升高、性功能減退，體質(zhì)量減輕”[1]848。實(shí)際上，人參在臨床上只要合理應(yīng)用，是可以促進(jìn)睡眠的，但單獨(dú)使用人參作為補(bǔ)益劑，則可以導(dǎo)致血壓升高，加重失眠。4)大風(fēng)子油，祛風(fēng)燥濕，攻毒殺蟲。有小毒，常用于麻風(fēng)病，皮膚疥瘡等。《毒藥本草》：中毒后“頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，腰背疼痛，周身不適，失眠，食欲不振等”[1]1065。5)咖啡，咖啡少量飲用有提神作用，大量飲用可以導(dǎo)致失眠。一般應(yīng)在上午飲用，過量飲用也會(huì)導(dǎo)致中毒。《中華本草》：“成年人服用咖啡因很少中毒，成年人短時(shí)間服用咖啡因的致死劑量為5～10 g，服用1 g即可以出現(xiàn)不良反應(yīng)。多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)癥狀。以失眠、不安和激動(dòng)等早期癥狀發(fā)展到輕度昏迷、嘔吐、痙攣、肌肉緊張、震顫，心動(dòng)過速和期外收縮葉很常見。此外，還可見呼吸加快。”6)三七，在正常劑量下，可以幫助睡眠，超過使用，則會(huì)導(dǎo)致失眠。《毒藥本草》：“口服三七一次1～1.5 g，一般無(wú)明顯不良反應(yīng)。少數(shù)人可出現(xiàn)口舌干燥，熱感，情緒不安，頭昏、失眠、全身軟弱無(wú)力，個(gè)別人出現(xiàn)惡心，嘔吐，出血現(xiàn)象”[1]602。《毒藥本草》：“能增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥的鎮(zhèn)靜、催眠作用。三七總甙葉能增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠藥戊巴比妥鈉、硫噴妥鈉、氯丙嗪的中樞抑制作用。E1對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，并能對(duì)抗苯丙胺、咖啡因引起的中樞興奮作用”[1]599。7)嘉蘭，常用作抗癌藥物使用。《河北藥材》：“嘉蘭含秋水仙堿有增強(qiáng)或延長(zhǎng)催眠藥物的作用，能降低體溫，增加對(duì)中樞抑制藥的敏感性，抑制呼吸中樞，增加對(duì)交感神經(jīng)藥物的反應(yīng)，收縮血管并通過對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞的興奮作用引起高血壓。”存在呼吸系統(tǒng)疾病的患者慎用。8)白屈菜，清熱解毒，止痛，常用于治療胃痛、腹痛、腸炎、痢疾等疾病。《毒藥本草》：“白屈菜注射液能顯著抑制小鼠的自發(fā)活動(dòng)，且隨劑量的增加而增加，與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用”[1]126。9)蛇床子，燥濕止癢，殺蟲。常用于治療濕疹，陽(yáng)痿等病。《毒藥本草》“蛇床子總香豆素豚鼠口服半數(shù)致死量(2.44±0.05)g/kg.100%蛇床子提取液20 mL/kg,注射后30 min小鼠活動(dòng)減少，呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，觀察48 h未見死亡”[1]913。《中華本草》：毒性“100%蛇床子提取液20 mL/kg腹腔注射，注藥后30 min內(nèi)，小鼠活動(dòng)減少，呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用，觀察24 h小鼠未死亡”[4]8-931。10)南鶴虱，殺蟲，消積，止癢，主要用于治療寄生蟲病。《毒藥本草》：“毒性劑量揮發(fā)油給小白鼠腹腔注射，能明顯協(xié)同閾下劑量戊巴比妥而發(fā)揮催眠作用”[1]196。11)長(zhǎng)春花，清熱解毒，鎮(zhèn)靜安神。正常劑量就可以治療失眠，《毒藥本草》：“長(zhǎng)春花過量使用可以使部分患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如失眠、頭暈、短暫性精神抑制，覺異常，深部腱反射消失”[1]139。

2.3 超劑量或中毒劑量導(dǎo)致昏睡 1)丁香，溫中散寒，降逆止嘔。可以治療各種嘔吐。《中藥藥理與應(yīng)用》：“灌服丁香酚LD50為3 g/kg(小鼠)和2.68 g/kg(大鼠)，但，也有報(bào)道為1.93 g/kg(大鼠)中毒癥狀為后肢麻痹，昏睡、尿失禁，常伴有血尿”[4]9。丁香的芳香作用，有助于人的睡眠。2)延胡索，行氣止痛，是常用的止痛中藥。《毒藥本草》：“延胡索粉劑較大劑量每次10～15 g，部分患者有頭暈、嗜睡、腹脹現(xiàn)象。較長(zhǎng)時(shí)間使用，偶爾出現(xiàn)SGPT升高及藥物熱。內(nèi)服中毒量60～120 g，中毒潛伏期1～4 h，中毒表現(xiàn)頭暈、面色蒼白、嗜睡、四肢乏力、呼吸困難等”[1]115。3)藏茄，鎮(zhèn)痛解痙，有一定的麻醉作用。《毒藥本草》：“誤用或過量服用引起中毒，常見中毒癥狀為口干、口苦、視力模糊、疲乏、嗜睡、心悸等”[1]136。4)洋金花，有毒，定喘，止咳，祛風(fēng)，解痙，常用于止痛。《毒藥本草》：“人口服大劑量洋金花制劑，均可見頭暈，肢體無(wú)力，嗜睡以致昏睡，意識(shí)消失。但同時(shí)或在其前后，尚可見興奮不安，躁動(dòng)，無(wú)意識(shí)語(yǔ)言或動(dòng)作，定向障礙等癥狀”[1]159。5)茉莉花根，止痛，安神，可用于失眠。《毒藥本草》：“茉莉花根，有毒，民間記載為麻醉鎮(zhèn)痛藥，以酒磨根內(nèi)服，能使人昏睡。茉莉花根用量1寸，做麻藥一次。近代研究表明，根有一定的中樞神經(jīng)抑制作用，但確切有毒成分扔未查清。小鼠腹腔注射LD50相當(dāng)于根的(8.37±0.89)g/kg,此量為有效劑量的4～8倍。根的氯仿提取物，能使小白鼠翻正反射消失。小白鼠中毒后呈現(xiàn)昏睡狀態(tài)，但反射活動(dòng)并未完全消失，最后因中樞抑制，呼吸麻痹死亡[1]168。”6)蒼耳子，祛風(fēng)止癢。《毒藥本草》：“蒼耳子中毒時(shí)，1～3日后出現(xiàn)煩躁不安或嗜睡，昏迷，驚厥等”[1]193。7)大將軍，清熱解毒，通氣血，止痛。《毒藥本草》：“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，中毒劑量時(shí)，動(dòng)物興奮，奔走，震顫，步態(tài)不穩(wěn)，嗜睡”[1]305。8)火麻仁：潤(rùn)腸通便。《毒藥本草》：“中毒表現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、口干、胸悶、四肢麻木、走路不穩(wěn)、哭鬧、興奮、多語(yǔ)、幻覺、譫語(yǔ)、狂躁、失去定向力。嚴(yán)重者昏睡、昏迷，抽搐等”[1]524。9)肉豆蔻，溫中澀腸，行氣消食。常用于脘腹脹痛，食少嘔吐。《毒藥本草》：“肉豆蔻揮發(fā)油對(duì)胃腸道有刺激作用，并有顯著的麻醉性能，對(duì)低等動(dòng)物可引起瞳孔擴(kuò)大，步態(tài)不穩(wěn)，繼之嗜睡，呼吸變慢，大劑量時(shí)則反射消失。揮發(fā)油所含的肉豆蔻醚對(duì)人的大腦有中度興奮作用，并能增強(qiáng)5-HT的作用。所含樟腦醚能使動(dòng)物呼吸中樞麻痹”[1]699。10)麻葉，屬于毒品，臨床已經(jīng)禁止使用。《中華本草》：“麻葉有毒，可以導(dǎo)致昏睡、昏迷”[4]。11)曼陀羅子，有毒，有止痛，麻醉作用。《毒藥本草》：“嚴(yán)重的中毒有昏睡，痙攣，紫紺，最后昏迷致死。兒童中毒嗜睡現(xiàn)象”[1]801。12)罌粟殼，屬于管制用藥，含有嗎啡，容易成癮。《毒藥本草》：“服量過多會(huì)導(dǎo)致中毒。中毒癥狀，起初煩躁不安，譫妄、嘔吐，全身乏力，繼而頭暈，嗜睡，脈搏開始快，逐漸慢而弱，瞳孔極度縮小如針尖，呼吸淺表不規(guī)則等”[1]878。13)蒺藜,平肝，解郁，祛風(fēng)，明目。主治頭暈，頭痛，目赤腫痛，皮膚瘙癢。《全國(guó)中草藥匯編》第三版卷一：“蒺藜植物中毒后出現(xiàn)乏力，思睡，頭暈，惡心，嘔吐，心悸，脈數(shù)，口唇、指甲、皮膚黏膜呈現(xiàn)青紫色”[5]647。14)胖大海,清肺潤(rùn)燥，開郁，主要治療咽炎，咳嗽等癥，《全國(guó)中草藥匯編》第二版下冊(cè)：“犬內(nèi)服一定劑量的胖大海仁后，有明顯的欲睡現(xiàn)象”[5]。15)白礬，清熱解毒，殺蟲，止癢，《毒藥本草》“中毒癥狀主要是刺激胃黏膜，多在服藥1～2 h出現(xiàn)，初見口腔、喉頭的燒灼感，繼而惡心，嘔吐，腹痛腹瀉，倦怠乏力，甚至嗜睡，口唇發(fā)紺等”[1]883。白礬有治療幻覺的作用，臨時(shí)少許應(yīng)用可以治療發(fā)作性睡病的幻覺。16)蟾酥，有毒，解毒，消腫，止痛，常用于無(wú)名腫痛，咽喉疼痛。《中華本草》：“過量使用可引起口唇發(fā)麻，上腹部不適，惡心嘔吐，胸悶心悸，嗜睡多汗，甚則昏迷等不良反應(yīng)”[5]。一般不作為飲片使用，主要用作成藥。17)肝毒魚類中毒，《中國(guó)海洋湖沼藥物學(xué)》：“一般食后1～6小時(shí)發(fā)病，主要表現(xiàn)為頭痛，眩暈，嗜睡，胃腸不適，惡心嘔吐，……”[6]251。

2.4 超劑量使用導(dǎo)致過度清醒 1)一葉荻，活血舒筋，健脾益腎。主治風(fēng)濕痹痛，遺尿等，有興奮作用。《毒藥本草》“一葉荻對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是脊髓系統(tǒng)有明顯的興奮作用，小劑量提高反射興奮性，縮短反射的潛伏期，大劑量可產(chǎn)生士的寧樣驚厥”[1]643。運(yùn)動(dòng)員不能應(yīng)用，屬于禁用范圍人群。2)顛茄草.解痙止痛，常用于腹痛。《全國(guó)中草藥匯編》第三版卷一：“興奮延髓及大腦，臨床劑量0.5～1 mg可興奮呼吸中樞，中毒劑量時(shí)呈現(xiàn)明顯的中樞興奮、不安，譫妄、幻覺等，更大劑量則先興奮后抑制，終至延髓麻痹而死”[5]688。3)東莨菪，解痙止痛，可用于腹痛。《毒藥本草》東莨菪堿有顯著的鎮(zhèn)靜作用，一般劑量可使人進(jìn)入無(wú)夢(mèng)睡眠，還能解除情緒激動(dòng)產(chǎn)生的“健忘”。個(gè)別患者可產(chǎn)生不安、激動(dòng)、幻覺、乃至譫妄等阿托品樣興奮癥狀。東莨菪堿對(duì)呼吸中樞有興奮作用，抗暈作用與帕金森氏病的治療作用比阿托品強(qiáng)[1]140。

3 安神礦物藥朱砂中毒的改善措施

中藥土茯苓湯加減，對(duì)使用朱砂引起的汞中毒有改善其癥狀，并有緩慢的驅(qū)汞作用。如董克威處方：處方1：土茯苓、金銀花各30 g，山茱萸、牡丹皮、巴戟天、紅花6 g；柴胡、桃仁、澤瀉各9 g，熟地黃24 g，冬葵子60 g，甘草15 g。水煎服。處方2：陳皮、白術(shù)、白芍各9 g，黨參、茯苓、當(dāng)歸各12 g，木香5 g,甘草6 g。水煎服。

4 討論

在使用促進(jìn)睡眠的中藥時(shí)，不能因?yàn)榛颊卟∏閲?yán)重就超過國(guó)家藥典過量使用，特別是半夏等含有生物堿類物質(zhì)的催眠藥物，不能大劑量使用，更不能久用。目前，臨床大劑量使用半夏或超劑量使用屢見不鮮，應(yīng)當(dāng)慎重使用。此外有些藥物大劑量使用可以產(chǎn)生興奮作用，不能一味地追求增加劑量，要中病即止。對(duì)于可以導(dǎo)致中毒的中藥，處方中要配合解毒的中藥。臨床中安全使用中藥，確保療效到位，必須按照君臣佐使合理配方使用。