IL-17 在常見皮膚病中的作用

謝 晗，曾同祥

（1.長江大學第二臨床醫學院，湖北 荊州 434000；2.荊州市中心醫院皮膚科，湖北 荊州 434000）

IL-17 是一種由IL-17A 到IL-17F 六個成員組成的細胞因子家族，通過IL-17 受體（IL-17R）復合物進入炎癥反應，IL-17 通常指的是IL-17A[1]。除了IL-17B 以外其他的IL-17 家族成員均作為二聚體與IL-17 受體結合發揮生物學活性[2]。IL-17A、IL-17F 及其異源二聚體IL-17A/F 具有不同強度的作用；IL-17B、IL-17C、IL-17D 是促炎細胞因子，其作用尚不清楚。IL-17E（IL-25）參與Th2 細胞的應答。IL-17 大部分通過輔助性T 細胞17（Th17）產生，Th17 在IL-23 的誘導下生成更多的IL-17，與此同時巨噬細胞、NK 細胞和樹突樣細胞都可以產生。IL-17 具有很多生理功能，包括中性粒細胞的招募、刺激Th2 以提供對細胞外生物的有效反應、促進巨噬細胞產生IL-1β 和TNF-α、誘導炎癥介質基質金屬蛋白酶（MMPs）。IL-17 細胞通過刺激抗微生肽、促炎性細胞因子和趨化因子的釋放，在固有免疫防御系統中起到顯著的作用[3]，其過度的產生可能與多種疾病有關，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、紅斑狼瘡、風濕性多肌痛、巨細胞性動脈炎、白塞病、干眼癥、干燥綜合征、克羅恩病和多發性硬化癥等。但是，IL-17 的具體作用仍不清楚。IL-17 和Th17 細胞也被證實與風濕性關節炎、多發性硬化、原發性干燥綜合征、斑禿、白癜風等自身免疫性疾病的發病機制有關。此外，也有研究表明血清中IL-17 水平與皰疹樣皮炎、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡等自身免疫性大皰性皮膚病的疾病活動度有關[4]。IL-17 在炎癥和自身免疫疾病中的作用研究較多，其在腫瘤中的作用仍存在爭議，包括促進腫瘤的生長或誘導腫瘤的清除。本文現對IL-17 在銀屑病、特應性皮炎（AD）、白癜風、系統性紅斑狼瘡、惡性黑色素中的作用進行綜述。

1 銀屑病

銀屑病既往被認為與Th1 型免疫應答有關，在銀屑病患者外周血中，Th1 型細胞因子的mRNA 表達高于正常對照組。銀屑病皮損的組織病理學特點是表皮角質形成細胞過度增生、棘層肥厚、真皮血管形成和樹突狀細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞、單核細胞以及巨噬細胞的浸潤；而IL-17A 對維持銀屑病斑塊的炎癥反應起著關鍵性的作用。近年來越來越多的研究證實了IL-17A 在銀屑病和銀屑病關節炎的發病機制中的重要性。研究表明[5]，IL-23/Th17/IL-17 軸是銀屑病發病的關節環節，IL-17A 調節角質形成細胞和成纖維細胞中炎癥相關基因的表達，導致炎癥細胞因子、趨化因子和其他介質產生。IL-17 與其角質形成細胞表達受體（IL-17R）結合促進了角質形成細胞的異常分化和增殖及趨化因子（CXCL1，CXCL2 和CCL20）的表達，從而增強了Th17 和樹突狀細胞向皮膚的募集及抗菌肽的表達，并減少細胞粘附分子的表達，導致皮膚屏障功能的破壞[6]。Chiricozzi A 等[7]研究顯示，銀屑病患者血液中的Th17 及其細胞因子的水平高于健康對照組，且Th17 水平升高與患者PASI 之間存在著正相關。葉柱均等[8]發現患者血清的IL-17 水平和銀屑病嚴重程度顯著相關，與患者病程無明顯相關。Leonardi S 等[9]發現PASI＞10 的患者血清中IL-17 增加高于PASI＜10 的患者。由于IL-17A 在銀屑病免疫發病機制中起著非常重要的作用，目前有針對IL-17A 的生物制劑用于銀屑病的治療，此類生物制劑主要通過中和或抑制IL-17A 而發揮作用，如司庫奇尤單抗在重度斑塊型銀屑病的治療效果顯著。

2 特應性皮炎

細胞因子在特應性皮炎（AD）發病機制中的作用已得到廣泛重視。IL-4 和IL-13 是患者炎癥和瘙癢的主要原因。Th17 細胞通過吸引中性粒細胞聚集，發揮免疫激活作用。有研究顯示[10]，AD 的兒童IL-17A、IL-17E、IL-17F 和IL-23 血清濃度均升高，且與疾病的嚴重程度有關。AD 病變的乳頭狀真皮中頁發現IL-17A 和IL-17E 水平升高，特別是在急性期。AD 小鼠模型中IL-17E 上調誘導內皮素-1 表達，而內皮素-1 的表達是引起瘙癢的重要因素[11]。IL-17E 可能導致免疫反應向Th2 傾斜，并減少角質形成細胞中絲聚蛋白的產生，從而導致角質化紊亂和皮膚屏障功能受損。林素財等[12]使用膚悅康洗劑聯合補脾祛風方治療AD，改善癥狀同時也降低了患者外周血及皮損中Th17、IL-17 及IL-23 水平，支持抗IL-17 治療AD 的有效性。由于銀屑病的抗IL-17A 治療會增加中性粒細胞減少癥和皮膚口腔念珠菌感染的風險，且AD 患者比銀屑病患者更容易發生皮膚和粘膜感染，因此治療時更應該謹慎。

3 白癜風

白癜風的發病機制復雜，病因至今仍然不能完全明確，其色素脫失的病因假說較多。IL-17 是Th17細胞的主要效應體，在啟動T 細胞誘導的早期炎癥反應中發揮重要作用，能有效介導組織的炎癥反應。IL-17 的高度表達使人體處于高炎癥狀態，可能會造成皮膚細胞與組織的損傷，導致黑素細胞功能破壞，皮膚色素出現脫失，產生白斑，從而導致白癜風的產生，并且IL-17 的表達水平越高，患者炎癥反應越劇烈，皮膚的損害越明顯[13]。有研究顯示，尋常型白癜風患者外周血中IL-17 及IL-6 水平高于正常對照組，且進展期高于穩定期，而節段型與正常對照組沒有顯著差異；因此，有學者認為IL-17、IL-6 在尋常型白癜風發病機制及活動中有重要作用。Kotobuki Y等[14]的研究證實白癜風皮膚中存在Th17 細胞浸潤，并推測Th17 細胞會產生細胞因子，但對黑素細胞沒有直接作用。因此，細胞因子網絡的存在和Th17 細胞分泌IL-17A 可能參與白癜風發病機制。

4 系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡患者身體免疫系統持續激活而釋放大量細胞因子以及自身抗體來誘導組織的損害。有研究顯示[15]，Th17 細胞參與了系統性紅斑狼瘡的發病機制，在誘導炎癥反應及臟器損害中有著關鍵作用。不同類型、不同年齡新發SLE 患者血清IL-17A 水平和Th17 細胞計數均高于正常人，并且與狼瘡活動指數、抗雙鏈DNA 抗體滴度以及補體C3 下降水平呈正相關。陶鵬輝[16]研究表明，血清IL-17、IL-23 及HMGB1 在SLE 患者中顯著高表達，且與疾病活動性密切相關，表明IL-17 與SLE 發病機制或控制病情有關。IL-17A 在盤狀紅斑狼瘡、亞急性皮膚紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡患者皮損中浸潤的T 細胞也呈高表達[17]。目前，IL-17 靶向藥物已被批準用于治療銀屑病和強直性脊柱炎，但由于SLE發病機制以及人類免疫環境的復雜性，尚未被批準用于SLE 的治療。

5 惡性黑色素瘤

皮膚惡性黑色素瘤的早期臨床表現主要為痣發生惡性變化或色素斑點，如短時間內出現破潰、增大、以及顏色變化等，發生率大約占惡性黑色素瘤的90%。由于其外觀與黑色素痣相似，早期難以被發現，但隨著病情發展到中晚期，易發生轉移，治療難度加大，復發率高，預后不良，死亡率和惡性程度位居皮膚惡性腫瘤首位[18]。炎癥反應和腫瘤血管生成在腫瘤的發生、進展、轉移和侵襲中起著重要作用。IL-17 具有強大的促炎功能，可以介導和維持炎癥反應，參與腫瘤微環境的組成，與腫瘤的發生和進展密切相關[19]。Th17 細胞可根除腫瘤或促進腫瘤的發生和早期生長仍存在爭議，且Th17 和IL-17 在黑色素瘤中的作用復雜。有學者研究了Th17 和IL-17 在小鼠腫瘤模型中的作用，發現Th17 細胞能夠激活內源性細胞毒性CD8+T 細胞，從而消除小鼠黑色素瘤[20]。Muranski P 等[21]報道了Th17 細胞介導晚期B16 黑素瘤的破壞，其治療效果嚴重依賴于干擾素（IFN）的產生。IL-17 的促腫瘤作用是通過IL-6-Stat3 信號通路直接作用于腫瘤細胞實現。Ganzetti G 等[22]研究顯示，黑色素瘤（35 例）患者IL-17 和IL-23 表達高于普通良性痣，提示IL-17、IL-23 可能參與皮膚黑色素瘤，并對黑色素瘤的侵襲性產生影響。IL-17 可能刺激癌細胞產生一些血管生成因子（VEGF），從而促進腫瘤血管生成，并且可能直接影響腫瘤細胞在局部微環境中的生物學行為，并以此解釋侵襲性黑色素瘤中VEGF 表達和血管生成的增加。IL-17 具有較強的促血管生成因子和誘導促炎因子能力，可通過作用于成纖維細胞和內皮細胞促進血管生成而起到促進腫瘤生長的作用。段文超等[23]研究了90 例皮膚惡性黑色素瘤患者血清IL-17、VEGF 的表達，結果顯示觀察組IL-17、VEGF 水平高于對照組，皮膚惡性黑色素瘤血清IL-17、VEGF呈高表達，其與MVD 呈正相關，在腫瘤血管生成中起到重要作用。IL-17 可促進間質細胞、纖維細胞和腫瘤細胞中PGE2、VEGF 等血管生成因子的分泌而使細胞間粘附分子的高表達，通過IL-17-VEGF 途徑，刺激轉化生長因子等促血管生成因子的產生，促進腫瘤血管生成[24]。IL-17 還可結合腫瘤細胞表面受體，上調VEGF 表達，誘導炎癥因子表達，進一步加重腫瘤炎癥反應，促進腫瘤發生進展[25]。

6 總結

IL-17 是由活化T 細胞產生的一種早期炎性細胞因子,能夠促進免疫Th17 細胞的激活,同時刺激上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞等細胞分泌多種炎癥因子,參與中性粒細胞的增殖、成熟、分化,誘導中性粒細胞凋亡，打破微環境的平衡，使炎癥因子侵入正常細胞，引起正常組織損傷，從而使正常皮膚細胞功能破壞。IL-17 是近些年以來新發現的細胞因子，在炎癥性、自身免疫性和腫瘤性皮膚病發病過程中起到重要的作用；其強大的促炎癥及促腫瘤作用，與多種皮膚疾病如銀屑病、AD、系統性紅斑狼瘡、白癜風、惡性黑色素瘤的發病密切相關，并且通過不同途徑參與了上述疾病，表明IL-17 可能解釋不同疾病之間的聯系，在共同的致病基礎上，炎癥可以被認為是獨特的基準，而細胞因子可以作為一個標志物及共同的治療靶點。但仍需要更多的臨床研究來證實，進一步探究其作用機制，為炎癥、免疫、腫瘤性皮膚病的診療提供新的理念及思路。