劉小斌采用益氣健脾補肝腎法治療糖原貯積病Ⅱ型經驗

晏顯妮， 江其龍 （指導：劉小斌）

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學鄧鐵濤研究所，廣東廣州 510405）

糖原貯積病Ⅱ型（glycogen-storage disease type Ⅱ，GSDⅡ）又稱龐貝氏癥（Pompe disease），是一種罕見的進展性溶酶體貯積病，由位于第17 號染色體上的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突變所致[1]，為自體隱性遺傳性疾病。GSDⅡ患者由于溶酶體α?葡萄糖苷酶活性缺乏，糖原降解障礙，沉積在骨骼肌、心肌和平滑肌細胞溶酶體內，導致細胞破壞和臟器損傷，出現包括骨骼肌在內的全身多臟器（肝脾、心臟等）受累，臨床可表現為四肢乏力、心肌肥大、心功能衰竭等癥狀，嚴重者可因呼吸循環衰竭而死亡[2]。外周血淋巴細胞、組織培養（含纖維母細胞）和肌肉組織的α-葡萄糖苷酶活性缺乏（＜1%）或顯著降低（＜正常參考值的2% ～40%）為明確診斷GSDⅡ的金標準[3]。本病暫無特異性治療方法。西醫通常運用酶替代療法治療，但費用昂貴且無法長期堅持。中醫采用益氣健脾、補益肝腎為主的方藥辨證施治，可在一定程度上改善患者的臨床癥狀，延長患者壽命。劉小斌教授為享受國務院特殊津貼專家，師從國醫大師鄧鐵濤（以下尊稱鄧老），擅長采用中西醫結合療法診治神經肌肉疾病。以下整理劉小斌教授辨治GSDⅡ經驗，并記錄4例分屬于兩個家族的GSDⅡ患者的診治資料。

1 病因病機分析

1.1 胎元異常，稟賦不足 遺傳性疾病可歸于中醫的稟賦之疾，具有先天性和家族性。遺傳性疾病與生俱來，顯性遺傳者通常即發而見，而隱性遺傳則需檢測方能發現。張景岳《類經》載：“夫稟賦為胎元之本，精氣之受于父母者是也”[4]。中醫采用“稟賦”理論去認識遺傳性疾病，認為人生墜地，稟賦即定。陳復正《幼幼集成》指出：“故以人之稟賦言，則先天強濃者，多壽；先天薄弱者，多夭。后天培養者，壽者更壽；后天斫削者，夭者更夭。業斯道者，當知氣化濃薄，人事澆醇，因以察其胎元之受于父母者之盛衰堅脆，庶幾近焉[5]”。可見人體降生之始，有清濁厚薄之不同，出生以后，也有強弱壽夭之不同，此皆非藥石所能治，而只能依賴后天的調養補益[6]。萬全《幼科發揮》云：“夫男女之生，受氣于父，成形于母，故父母強者，生子亦強，父母弱者，生子亦弱，所以肥瘦、長短、大小、妍媸，皆由父母也[7]”。人的生命形成之初，以母之陰血在內為基礎，以父之陽氣在外為護衛，受脾氣為肉，受腎氣為骨。胎弱稟賦不足之病，若脾氣不足，則肌肉不生，手足如削；若腎氣不足，則骨節軟弱，久不能行。GSDⅡ患兒因其父母存在致病基因，導致隱性遺傳，父母臟腑之氣不堅，血脈不和，先天胎稟不足而胎弱，稟受之氣不足而導致遺傳缺陷。

1.2 脾胃虛損，腎元虧虛，五臟相關 劉小斌教授認為鄧老的“五臟相關”理論對疑難病癥的診治具有普適性。GSDⅡ屬“遺傳代謝性肌病”，為罕見病之一，病變后涉及多個臟器。四肢無力、肌肉萎縮瘦削乃因脾胃虛損；動則氣喘、呼吸困難乃因肺氣虛弱及脾虛大氣下陷；當α-葡萄糖苷酶低于0.5 nmol/（mg·h）時，則臥床不起，乃因肝腎虧虛，肝主筋而藏血，腎主骨而藏精。病至后期，則容易誘發心力衰竭。GSDⅡ患兒初始階段多見形體肌肉瘦削，體能不足，或生長發育遲緩，漸而肢體乏力，動則氣促，心悸胸悶，呼吸氣短乃至困難。清代陳士鐸在其《辨證奇聞》中提出：“脾胃居中而運化精微以灌注四肢，是四肢所仰望者，全在脾胃之氣也，倘脾胃一傷，則四肢無所取資，脾胃病而五臟俱病矣。”脾主肌肉，飲入于胃，化生氣血，脾氣散精，充養肌肉。脾胃轉樞失常，清陽不升、濁陰不降，氣血乏源，則肌肉失養。脾虛日久，土不生金，腎失其所養，肺失主氣，腎失納氣，故可見呼吸困難。本病還有“先天遺傳”的特點。腎為先天之本，精血之海，為真陰所居，肌肉形體屬陰。“真陰之病，肝失所滋而血燥生，水不歸源而脾痰起，心腎不交而神色敗，盜傷肺氣而喘嗽頻，孤陽無主而虛火熾[8]”；“虛邪之至，害必歸陰；五臟之傷，窮必及腎[8]”。可見GSDⅡ為脾胃虛損、腎元虧虛的真陰肌肉虛損病證，且與五臟相關。

2 辨治思路及用藥

GSDⅡ為遺傳代謝性肌病，亦為虛損疾病。《難經》治損之法記載：“損其肺者，益其氣；損其心者，調其營衛；損其脾者，調其飲食，適其寒溫；損其肝者，緩其中；損其腎者，益其精”。凡虛損既成，不補將難以恢復。故劉小斌教授臨床治療本病多以參（人參或黨參）、芪（黃芪）、熟地黃等補益之藥以“調理脾胃，培補肝腎，充盈氣血”，并重視飲食起居及日常調護，常以補中益氣湯為主方隨癥加減。臨證所見，能長期堅持服用者皆有階段性療效。

2.1 調理脾胃，培補肝腎 清代程林編注的《金匱要略直解》云：“五臟皆虛，而土為萬物之母，故先建其脾土……是榮衛流行，則五臟不失權衡而中氣斯建矣”。GSDⅡ患者因呼吸肌疲勞甚至無力，出現呼吸困難，此皆因脾胃虛損。脾不生金，臟腑之氣虧虛。故治療GSDⅡ調理脾胃后天氣血尤為重要，臨證時選用黃芪、五指毛桃、熟黨參、茯苓、白術等以益氣健脾益胃，使氣血化源充足，氣旺則血液可以周流全身臟腑官竅，筋脈肌肉得以濡養。肝主筋而藏血，腎主骨而藏精，肝腎同源。形體筋脈肌肉屬陰。GSDⅡ患者后期行走困難、肌肉萎縮，嚴重者大肉脫落，此乃真陰之病。腎為元陰之所在，且本病為先天遺傳，降生之初，先天腎氣虛弱，稟賦不足，故治療時常選用熟地黃、何首烏、肉蓯蓉、酒山茱萸肉、牛膝等以培補肝腎，益精填髓。

2.2 以形補形，益精養血 清代溫病大家葉天士云：“夫精血皆有形，以草木無情之物為補益，聲氣必不相應……血肉有情，栽培身內之精血，多用自有益”。GSDⅡ患者素體羸弱，精血不足，故劉小斌教授在治療本病時，遵循“形不足者，溫之以氣，精不足者，補之以味”的原則，常運用血肉有情之品如紫河車、鹿角霜等藥物。紫河車有補腎益精、益氣養血之功。《神農本草經疏》載：“人胞乃補陰陽兩虛之藥，有反本還元之功[9]”。鹿角霜為緩補之藥，明代的倪朱謨在其《本草匯言》中稱“鹿角霜，壯元陽，補血氣，生精髓，暖筋骨之藥也”[10]。紫河車、鹿角霜是GSDⅡ患者治療的關鍵藥物。

2.3 藥食同調，食養盡之 GSDⅡ患者的病程較長，劉小斌教授在治療過程中重視患者的飲食起居及情志調護。中藥口感因人而異，部分患者難以堅持長期服用中藥，故劉小斌教授提倡日常生活中藥食同調，常囑附患者的家屬選用黃芪60 g或五指毛桃60 g、黨參30 g、山藥30 g、枸杞子15 g、紅棗15 g煲豬脊骨或瘦肉；或用沙蟲干、膨魚鰓煲瘦豬肉，以增強體質，扶助正氣。

臨床治療GSDⅡ的具體用藥方面，劉小斌教授所處主方的藥物組成如下：黃芪60 g，五指毛桃60 g，黨參30 g，當歸15 g，牛膝15 g，白術15 g，茯苓20 g，生地黃20 g，熟地黃20 g，肉蓯蓉15 g，何首烏20 g，山茱萸肉15 g，甘草6 g，大棗15 g，鹿角霜30 g，千斤拔30 g。吞咽、呼吸困難者，加紫河車10 g、蕤仁15 g；四肢畏寒明顯者，加淫羊藿15 g、巴戟天10 g，仙茅10 g；服用藥物后上火而出現小便黃者，加白茅根、薏苡仁各30 g。

3 醫案舉隅

3.1 GSDⅡ姐弟患者救治案 患者李某，男，22歲，山東濰坊人。主訴：四肢乏力2 年，呼吸困難1 周。家屬代訴：患者于2007 年無明顯誘因出現四肢乏力，偶有胸悶氣促，于當地醫院就診，癥狀無明顯好轉，病情反復。2009 年于中山大學第一附屬醫院行肌電圖檢查（具體結果不詳），診斷為“進行性肌營養不良”，未行肌肉活檢。平素于當地醫院門診就診，予口服潑尼松、肌苷片等治療，但病情仍逐漸加重。2009年4月以來患者出現肢體乏力，懷疑罹患重癥肌無力，一家人來到廣州打工兼診治（具體診療不詳）。近1 周出現咽痛、腹瀉，全身乏力加重，伴胸悶氣促，心慌，呼吸困難，咽喉疼痛，口唇稍紫紺，2009年5月2日遂到我院（廣州中醫藥大學第一附屬醫院）急診就診，測體溫38.1 ℃，血氧飽和度（SpO2）46%，血壓104/64 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）。急查血氣分析等，結果提示：Ⅱ型呼吸衰竭；血分析、凝血功能、心酶、生化、肝功能檢查等未見明顯異常。立即行氣管插管，并以“Ⅱ型呼吸衰竭，進行性肌營養不良”于當天收入院。癥見（家屬代訴）：患者呈藥物鎮靜狀態，氣管插管，形體消瘦，營養不良，不能言語，全身乏力，胸悶氣促，無咳嗽咯痰，無腹痛，無惡心嘔吐，無惡寒，無眼瞼下垂，納眠一般，二便尚可。入院后予呼吸機輔助通氣，并予抗感染、護胃、化痰、營養心肌、抗炎、營養支持等對癥處理。肌肉活檢病理報告如下：（1）肌肉縱切面。肌纖維大小一致，輕度萎縮，橫紋清晰，核位于周邊，未見肌纖維嚴重萎縮后形成的鏈核現象；未見肌纖維溶解、變性現象。（2）肌肉橫斷面：肌纖維呈多角形，大小一致，未見肌營養不良特征性的萎縮及肥大共存現象，未見肌纖維變性，肌束間未見炎細胞浸潤。病理診斷：肌纖維病變輕微，考慮為重癥肌無力。

患者按照重癥肌無力危象救治至2009 年8 月7 日仍然不能脫離呼吸機。8 月7 日那天，在床邊照料患者的姐姐李某亦突然發病，呼吸困難，發病情形與患者相同，即刻予氣管插管接呼吸機輔助通氣，送入ICU搶救。8月11日抽取患者及其家屬的血清進行基因檢測，8月17日報告結果提示：（弟弟）李某，酸性α-葡萄糖苷酶為0 nmol·（mg·h）-1；β-半乳糖苷酶活性131 nmol·（mg·h）-1。姐姐李某，酸性α-葡萄糖苷酶為0 nmol·（mg·h）-1，β-半乳糖苷酶活性66.1 nmol·（mg·h）-1。姐弟倆酸性α-葡萄糖苷酶均為0 nmol·（mg·h）-1，且先后突發呼吸困難。依據以上酸性α-葡萄糖苷酶為0 的檢查結果并結合患者病史及家族史、癥狀、體征，姐弟倆均診斷為糖原貯積病Ⅱ型。治療在予呼吸機輔助通氣、抗感染、營養支持的基礎上，結合患者當時呼吸困難，四肢癱軟乏力等臨床表現，姐姐予鼻飼中藥湯劑。藥物組成：黃芪60 g，五爪龍60 g，熟地黃20 g，黨參30 g，女貞子20 g，白術15 g，茯苓20 g，山茱萸肉15 g，杜仲15 g，肉蓯蓉20 g，紫河車10 g，甘草5 g，大棗20 g。每日1 劑，水煎取汁約300 mL，早晚分服。按照上述中藥服用2 個月后，姐姐可逐漸在病床上端坐，四肢力量較前改善，飲水無嗆咳，但偶有咳嗽咳痰，胸悶氣短，遂減紫河車、女貞子，加桑白皮20 g、法半夏10 g 化痰，加鹿角霜30 g、酒黃精15 g溫腎益精。

姐弟倆住院期間均在補中益氣的基礎上聯合以下藥物加減治療，方藥如下：千斤拔30 g，牛大力30 g，當歸10 g，升麻10 g，柴胡10 g，牛膝15 g，鹿角霜30 g，浙貝母15 g，法半夏10 g，桑白皮20 g，谷芽30 g，石斛15 g，生地黃20 g，黃精15 g，淫羊藿15 g，山藥30 g，大棗20 g 等，予服用上述中藥并結合西醫基礎治療，姐弟倆前后住院395 d，最終脫離呼吸機出院回到山東老家。

3.2 GSDⅡ兄妹患者病案 患者鄭某，男，23歲，廣東潮州人。2017 年4 月5 日初診主訴：四肢乏力17 年，反復喘促3 年余，加重20 d余。患者于17年前出現四肢乏力，并于3年前出現四肢乏力加重，伴喘促、心悸，至首都醫科大學附屬北京天壇醫院就診，行左側肱二頭肌肌肉活檢術及基因檢測，肌肉活檢病理結果示：部分纖維出現空泡化改變伴隨糖原聚集，未見肌纖維出現肥大、壞死、再生、核內移改變。PSA染色可見空泡肌纖維內糖原堆積，符合空泡性肌病改變。基因檢測示：GAAexon14c.1935C＞Ap.D645E；雜合GAA exon16c.2238G＞Cp.W746C。酸性α-葡萄糖苷酶活性：2.32 nmol·（mg·h）-1。診斷：（1）糖原貯積病Ⅱ型；（2）肺大皰。多次予α-葡萄糖苷酶治療，但癥狀反復。曾兩次因四肢乏力、反復喘促于廣州醫科大學第一附屬醫院呼吸科住院治療，予對癥處理癥狀緩解后出院，后在家規律使用無創呼吸機。2016年8月12日患者再次出現喘促加重，伴胸悶心悸，遂至我院完善檢查后行胸腔鏡下肺大皰切除術（具體不詳），術程順利，術后恢復可。現四肢乏力明顯，稍有胸悶氣短，為求進一步治療至我院門診就診。刻下癥見：患者神清，精神一般，四肢乏力，稍有喘促，伴胸悶心悸，咽痛，無發熱惡寒，無頭暈頭痛，無胸痛，口干，無口苦，胃納可，眠差，二便調，近1個月體質量下降約6 kg。西醫診斷：（1）糖原貯積病Ⅱ型；（2）肺大皰（切除術后）。中醫診斷：痿病（脾腎虧虛）。治以健脾補腎法。中藥處方：黨參30 g，白術10 g，茯苓15 g，甘草6 g，當歸10 g，熟地黃10 g，赤芍10 g，川芎10 g，千斤拔30 g。共處方14 劑，每2 日1 劑，以水1 000 mL 煎煮至300 mL，每日1次，每次服用150 mL。

2017 年5 月28 日二診。患者神清，精神可，四肢乏力，無呼吸困難等其他無明顯不適，無皮疹，無下肢浮腫，二便調。查體基本同前；舌淡紅，苔白膩，脈細。患者服上方后無舌紅、口干、大便秘結等不適，在原方基礎上去赤芍、川芎，加用黃芪60 g、五指毛桃60 g、牛大力30 g、熟地黃15 g、鹿角霜30 g。共14 劑，每2 日1 劑，以水1 000 mL煎煮，煎服法同上。

2017 年6 月28 日三診。患者無特殊不適，神清，精神可，四肢乏力較前好轉，偶有氣短不續，二便調。查體：生命體征平穩，心肺腹部查體未見明顯異常，上肢肌力Ⅴ級，下肢肌力Ⅳ級。舌淡紅，苔白膩，脈細。患者乏力癥狀較前好轉，偶有氣短不續，鼓勵其鍛煉呼吸肌群。中藥減當歸、熟地黃等入血分藥；黃芪、五指毛桃、牛大力均加大劑量至90 g；加山藥、谷芽、麥芽各30 g，紫河車15 g。上方加減服用1 個月余，患者四肢肌力較前明顯好轉，呼吸有力。

2017～2020 年4 年間患者定期于我院門診復診，精神可，四肢無明顯乏力，若搬重物或上樓梯則稍喘促，余無明顯不適。2020 年8 月20 日電話隨訪患者，現生活起居如常人。

該患者妹妹鄭某，19 歲。2016 年因突發意識障礙、呼吸驟停于外院治療，予氣管插管接呼吸機輔助通氣，行肌肉活檢，結果示：右側大腿肌肉部分肌纖維內糖原顆粒貯積明顯增多，符合糖原貯積病超微結構病理改變，組織改變符合神經源性肌損害；肌電圖結果示：神經源性肌損害。糖原貯積病相關基因檢測到兩個致病性的突變基因，GAAc.1935C＞Ap.Asp645Glu 與GAAc.2238G＞Cp.Trp746Cy8，和一個純合變異基因GAAc.1726G＞Ap.G1y57SG1。基因檢測提示患者的GAA 基因的雙雜合突變分別來自于父母，為復合雜合突變，符合常染色體隱性遺傳規律。基于以上基因檢測結果并結合臨床表現，確診為糖原貯積病Ⅱ型。予積極營養支持對癥治療，預防感染，維持電解質平衡等積極處理后，行自主呼吸試驗成功，故拔除經口氣管插管。患者家屬要求嘗試中醫藥治療，遂于2019 年7 月13 日至我院就診。刻下癥見：患者神清，精神可，四肢乏力，胸悶氣短，留置胃管。查體示：四肢肌肉萎縮，上肢肌力Ⅴ級，下肢肌力Ⅲ級，下肢無浮腫，生理反射正常，病理反射未引出。予補中益氣湯加減治療（黃芪60 g、五指毛桃60 g、黨參30 g、當歸10 g、升麻10 g、柴胡10 g、白術10 g、炙甘草6 g、陳皮6 g、熟地黃15 g、何首烏15 g、酒山茱萸肉10 g、石斛10 g、紫河車10 g），患者長期堅持服用中藥，吞咽困難癥狀改善后予拔除胃管。隨訪至2020 年6 月，患者基本可進行日常生活活動，除上下樓梯偶有氣喘外，余未見明顯異常。

按：我院收治的4例糖原貯積病Ⅱ型患者，分屬于兩個家族。4 例患者臨床表現均見四肢無力，肌肉萎縮或瘦削，動則氣喘，呼吸困難，均屬虛損危候患者。治療的主要方藥采用補益肺脾腎方藥及紫河車、鹿角霜等血肉有情之品。方中重用黃芪、五指毛桃、熟黨參益氣健脾，當歸、牛膝補血活血，配以茯苓、白術益氣健脾祛濕，使氣血化源充足，則筋骨肌肉得以榮養。因本病有“先天遺傳”的特點，腎為先天之本，為真陰所居，精血之海，故以熟地黃、黃精、肉蓯蓉、巴戟天、淫羊藿溫腎助陽，益精填髓；何首烏、生地黃、牛膝、酒山茱萸肉補益肝腎。鹿角霜壯元陽，生精髓；紫河車益精養血，為暖筋骨之藥；千斤拔為嶺南道地藥材，理虛療損，健脾補腎，甘草補脾和中。如此配伍，以利于調整五臟氣血陰陽，扶助正氣。