慢性心力衰竭中醫患者報告結局量表的研制思路探討

鄧佳妮， 黃尉威， 冼紹祥， 陳潔

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

慢性心力衰竭（簡稱慢性心衰）在我國是僅次于癌癥之后的第二大常見死因[1]。中醫藥治療慢性心衰有多途徑、多靶點、副作用小、受眾廣等優點[2]。然而目前有關中醫藥治療慢性心衰效果的評價，仍缺乏統一、規范、客觀的標準。患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）量表是指患者報告的結局指標測評量表，是直接來自患者的關于自身健康狀況的報告，不經過臨床醫生或其他任何人的解釋[3]。PRO 量表的多維度（生理、心理、社會）理念與中醫的整體觀念（人體自身、人與自然、人與社會）不謀而合。引入PRO可以更加客觀、系統地評價中醫藥臨床療效，并突顯中醫藥治療慢性疾病的優勢[4]。現有廣泛運用于心衰療效評價的量表未能基于中醫慢性心衰理論進行研制，突出中醫特色的條目仍明顯不足，未能反映中醫藥改善慢性心衰的優勢及特色。本研究在闡明慢性心力衰竭中醫PRO 量表的研制思路的基礎上，提出運用計算機自適應系統（computerized adaptive testing，CAT）、最小臨床重要性差值（the minimal clinically important difference，MCID）等方法提高慢性心力衰竭中醫PRO 量表在臨床應用的實用性、適用性及客觀性，現闡析如下。

1 慢性心力衰竭中醫PRO 量表研制思路的基本步驟

慢性心力衰竭中醫PRO 量表研制可按照美國食品及藥物管理局（FDA）規定的PRO 量表的制作原則與流程[5]，研發具有中醫特色的慢性心衰PRO量表，其步驟如下：

1.1 成立研究小組 參照國際量表研制模式和設計方法[3]，成立慢性心衰患者、中醫心血管專家、中醫心血管護士、統計學專家、量表專家組成的議題小組及核心小組。

1.2 定義量表的適用范圍及性質 慢性心力衰竭中醫PRO 量表為特異性量表，適用于符合《美國紐約心臟病協會的慢性心力衰竭診斷標準》[6]的慢性心衰患者，但需排除患有呼吸衰竭、腎功能衰竭、嚴重感染性疾病、精神障礙等疾病患者。

1.3 建立理論框架 根據國際量表研制規范，結合中醫基礎理論，前期需建立量表的理論框架。根據中醫整體觀，人是一個有機的整體，人與環境之間密切相關，“陰平陽秘”，“天人相應”，即為健康。它涵蓋了世界衛生組織（WHO）的健康定義，即“健康不僅是沒有疾病和虛弱，而且是身體、心理和社會上的完好狀態”，這也是中醫健康理論的基礎和核心，其維度包括“形神統一”“七情相關”“天人合一”[7]。基于以上有關健康的定義，提出慢性心力衰竭中醫PRO 量表也應包括“形神統一”“七情相關”“天人合一”3 個維度，分別對應生理、心理、社會、治療、獨立性這5個領域。生理領域的理論框架構建根據慢性心衰的病因病機。慢性心衰主要是由于外邪入侵、飲食偏嗜、情志所傷、先天不足、年老體衰等因素所致，久病則傷氣，心氣虛弱，氣不行血，血不利則為水，瘀水互結，損及心陽、心陰，氣血衰敗，發展為心衰。心衰多為本虛標實之證，本虛為心氣虛、心陽虛、心陰虛，標實為血瘀、水停、痰飲，虛實夾雜。心氣虛是發病基礎，氣虛血瘀是基本病機，貫穿于心衰始終。心氣的正常運行離不開肺之宣降，脾之統攝，肝之疏泄，腎之溫養，故心衰的病變亦涉及肺、肝、脾、腎等臟腑[8]。

1.4 建立條目池 條目池的建立需預先訪談至少20 名慢性心衰患者以獲取臨床相關信息，再結合病例回顧性癥候分析、查閱相關文獻[9]、參閱中醫十問歌內容、參考其他生存質量量表（包括普適量表及特異性量表）等，形成條目池，并組織研究小組專家進行專項討論及專家重要性評分[10]，根據評分結果初步篩選條目，形成初始量表。初始量表一般包括前言（說明進行該項研究的背景及意義，承諾保守患者個人隱私）、一般人口學特征資料、疾病診斷、量表條目4個部分。

1.5 文化適應性調查 選取慢性心衰患者對條目的內容進行咨詢，刪去患者無法理解、認為沒有必要的條目，增加患者認為最想改善的癥狀及關心的問題，使條目能被不同文化程度的患者所理解，并且可適用于慢性心衰患者。

1.6 大規模臨床調查及條目篩選 研究前招募調查人員，并進行統一的培訓。根據條目數確定研究樣本量[11]，嚴格根據量表的使用范圍篩選患者，將收集的量表條目資料錄入到數據系統，一般采用雙人分別輸入。調查資料可采用離散趨勢分析、相關系數法、判別分析法、因子分析法、克朗巴赫系數法、專家重要性評分等統計方法進行分析，篩選出相關指標，經研究小組專家討論后決定刪除或保留，將剩余條目組成正式量表。

1.7 量表的科學性評價 量表的科學性評價包括信度考核、效度考核及可行性分析。（1）信度考核。信度分析指向量表的穩定性，包括內在信度與外在信度。信度涉及量表（問卷）測驗結果的一致性和穩定性，其目的是控制和減少隨機誤差的產生[12]，包括重測信度、分半信度、內部一致性信度等[13]。（2）效度考核。效度是測量值與真實值接近的程度，在量表的考核中，它是指量表的測量結果與預期設計目標的契合程度。測驗的效度越高，表示它所測量的結果越能代表所測行為的真實特征，包括內容效度、結構效度、標準效度等[14]。內容效度指量表是否能夠很好地反映所要測的內容，可通過大量查閱文獻、分層訪談患者、總結及分析癥狀，以及組織相關領域專家進行討論和深入反復的論證，保證量表內容效度。結構效度又稱構想效度，是指量表研制所依據理論的程度，主要考核量表的項目設置是否符合理論構想。當擬合優度指數（CFI）大于0.9 時，可以認為模型與數據是擬合的。標準效度也稱準則關聯效度（效標效度）、經驗效度。效標效度是說明問卷得分與某種外部準則之間的關聯程度，是衡量測驗有效性的參照指標[12]。可選擇健康調查簡表（SF-36）、明尼蘇達慢性心衰量表作為標準參照，計算慢性心力衰竭中醫PRO量表與SF-36、明尼蘇達慢性心衰量表的相關系數。若P＜0.01及相關系數r＞0.7，則可以認為慢性心力衰竭中醫PRO量表具有良好的標準效度。（3）可行性分析。可行性分析涉及量表接受率、回答時間、完成率3 個指標。量表接受率是指量表被測定對象接受的情況，實際操作中以量表的回收率表示，通常要求達85%以上[14]。回答時間是指量表的完成時間，一般控制在15 min 之內。完成率是指量表被測定對象完成的比例，通常要求達90%。如果過低說明量表內容過于復雜，被測試對象難以理解作答。

2 慢性心力衰竭中醫PRO量表研制注意事項

2.1 注重患者的全程參與 PRO量表基于患者不適為主要內容而建立，因此，研制過程中需注重患者的參與，并進行分層研究。條目池構建時需預先通過訪談患者來獲得基本條目，再參考文獻、病例回顧性癥候分析結果、專家經驗等補充條目。形成初始量表后，訪談患者進行文化適應性調查，提出條目的修改建議。在大規模臨床調查中，調查員也要及時根據患者的反饋，不斷修正量表存在的問題。在注重患者的全程參與前提下，為保證代表性及有效性，邀請患者參與條目池構建、文化適應性調查、大規模臨床研究時，需考慮征集不同文化程度、年齡、性別、心功能程度患者并進行分層研究。

2. 2 理論框架的構建需基于中醫心衰理論及臨床 理論框架的構建是整個量表最關鍵的技術步驟。慢性心力衰竭中醫PRO 量表的特色在于基于中醫理論及臨床而構建。前期研究根據國際量表研制規范，結合中醫基礎理論，提出慢性心力衰竭中醫PRO 量表的3 個維度，即“形神統一”“七情相關”“天人合一”，分別對應生理、心理、社會、治療、獨立性這5個領域。中醫心衰的基本病機為氣血陰陽虛衰，臟腑功能失調，心失所養，心血不運，血脈瘀阻。心衰雖病位在心，但實則與五臟皆相關：肺為氣之主，氣血虧虛，肺失肅降，則表現為氣促、氣短或者咳嗽；心血虧虛，脾陽不振，則水飲內停，表現為納呆、口中黏膩等；腎為氣之根，氣血不足則腎蒸騰氣化水液功能失常，表現為尿少、水腫、性欲低下等；心行血，肝藏血，心陽虧虛則心血瘀阻，肝失疏泄則藏血異常，血不上榮則可表現為乏力、面色?白。若氣血虧虛，運行不暢，則痰、瘀、飲等病理產物也必將隨之而產生，故可表現為胸悶、眩暈、氣促、水腫等。在慢性心力衰竭中醫PRO量表構建中，以上病因病機及臨床表現均應納入，以體現中醫的特色和優勢。

2. 3 多種統計學方法的結果需結合臨床進行取舍 在量表研究中，運用了多種統計學方法進行分析，如條目篩選運用了離散趨勢分析、相關系數法、判別分析法、因子分析、克朗巴赫系數法、專家重要性評分等。經不同的統計方法而篩選得到的指標可能會不一致，這時指標的篩選就不能僅僅依靠統計學判斷，需要專家結合臨床特點進行論證取舍。

3 提高慢性心力衰竭中醫PRO 量表研制實用性和可操作性的思路

3. 1 引入最小臨床重要性差值（MCID）研究慢性心力衰竭中醫PRO 量表 2018 年版的《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》建議引入患者報告結局指標，將患者“自評”與醫生“他評”相結合。目前開展的中醫理論基礎上的相關生活質量特色量表的研制數量逐年增加[15]。在大部分慢性心衰臨床研究中，PRO 成為重要評價指標。然而判斷是否有效則沒有詳細規定，一般通過是否有統計學意義來判斷，而樣本量足夠大時，P值一般都會顯示統計學意義[16]，這就涉及有統計學意義不一定代表有臨床意義的問題。因此，慢性心力衰竭中醫PRO 量表研究中，除考慮研制符合中醫臨床特點、敏感突出中醫療效的PRO 量表之外，還要探討PRO 量表評分改善多少才算有效，是否可基于PRO 量表評分為預后及療效評價尋找一個合適的指標。而最小臨床重要性差值（the minimal clinically important difference，MCID）的引入可能為提高慢性心力衰竭中醫PRO 量表的實用性、適用性及客觀性提供思路。 MCID 首先由加拿大學者Jaeschke R 定義為在不考慮副作用和成本的前提下，被患者認可的最小問卷維度得分的變化值[17]；之后，Meltzer E O 等學者定義MCID 為患者認為重要的臨床結果的最小的變化[18]。目前對于計算MCID的最佳方法還未達到共識，主要的計算方法有錨定法、分布法、相應累計分布函數、多元線性回歸、標準化平均差異、專家調查法（即德爾菲法）、文獻分析法等，最常用的方法則有錨定法、分布法、德爾菲法[18-20]。每種方法都有其優點及缺陷，目前比較理想的方法是將兩種方法結合使用。MCID在臨床研究及醫藥研究中運用較廣，臨床研究人員可依此確定樣本量，制藥公司可據此解釋試驗結果，臨床醫生也可憑此指導臨床診療[21]。將MCID 引入慢性心力衰竭中醫PRO量表研究可讓研究者或醫生更容易判斷研究結果的意義和干預措施的效果，完善療效的評價體系[22]。

3.2 引入計算機自適應測試（CAT）優化慢性心力衰竭中醫PRO 量表 計算機自適應測驗（computerized adaptive testing，CAT）又稱計算機自適應測試、計算機自適應考試，是一種適應被試者能力的測試。CAT 以項目反應理論（item response theory，IRT）為核心和指導，通過精心設計的計算機系統，依據被試者上一道題目的答題情況，主動適應被試者的能力水平，有針對性地、適應性地給出下一道題，直至能夠精確地估算出被試者的能力水平或潛在特質的一種方法[23]。在PRO量表應用方面，采用CAT能提高檢測患者之間的MCID[24]，縮短評估時間，減輕患者及醫護人員負擔，同時又可保留臨床患者報告結局的準確性[25]，提供個性化及可行性較高的反饋[26]。美國國立衛生研究院（NIH）研發的患者報告結局測量信息系 統（patient- reported outcomes measurement information system，PROMIS）的計算機自適應測驗工具[27]，可適用于普通人群和不同病種的患者自我報告醫療結局，目前已被多個國家的醫療機構引進和應用[28]，其可行性也在廣泛的實踐中被證實[29-31]。CAT的引入，可使測試者在更少的施測時間及使用更少的施測條目情況下，實現更精準、更敏感的測量，有利于對患者的治療結局實現標準化、常規化和個性化的監測。患者可以在醫院或家中利用電子界面完成作答并得到及時的反饋，患者報告結局的數據也會被流線化地儲存和管理[32]。采用CAT 后，可為不同病情、不同性別、不同年齡、不同文化程度的慢性心衰患者，個體化地提供少而精要的條目，以進行全面的評估，從而有利于慢性心力衰竭中醫PRO量表的優化。

綜上，按照美國食品及藥物管理局（FDA）規定的PRO 量表制作原則與流程，從患者角度出發，根據中醫對于慢性心衰病因病機及證候規律的認識，編制簡明扼要、實用性及可操作性較強并具有較好的信度、效度和反應度的慢性心力衰竭中醫PRO 量表，可為中醫臨床醫生及研究者在評價中醫藥治療慢性心衰臨床療效方面提供客觀化、標準化的測量工具。而MCID、CAT 方法的引入，將提高其臨床實用性及可操作性。