食管癌免疫治療及其療效評估

李 靜，劉志偉，胡曉辰，孔德九，原 翔，王新帥

食管癌是全球癌癥相關(guān)死亡的原因之一，在亞洲的發(fā)病率較高[1-2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer，IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年全球食管癌新發(fā)病例高達(dá)60萬，位于第八位，死亡人數(shù)約54萬，位居癌癥死亡人數(shù)第六位[3]。我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，發(fā)病率及死亡率約占全球的50%[4]。由于食管癌早期癥狀不典型，大多數(shù)患者就診時已為中晚期，導(dǎo)致患者預(yù)后較差[5-7]。近年來，食管癌除了手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療方法外，支架治療、分子靶向治療以及免疫治療的運(yùn)用也改善了患者的預(yù)后。作為一種新興的極具前景的治療方法，以免疫檢查點抗體(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療現(xiàn)已應(yīng)用于治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌及彌漫大B細(xì)胞瘤[8-9]。隨著CheckMate-577、KEYNOTE等一系列研究結(jié)果的發(fā)表，免疫治療在食管癌治療方面也取得了一些突破，為晚期食管癌患者，尤其是傳統(tǒng)治療無效或者效果不佳的患者帶來了新的希望[10]。目前臨床上多采用WHO標(biāo)準(zhǔn)和實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)進(jìn)行實體腫瘤治療的療效評價，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)難以準(zhǔn)確評估免疫治療的應(yīng)答反應(yīng)，這為臨床療效的觀察及決策帶來巨大的挑戰(zhàn)[11]。因此，本文對食管癌免疫治療及相關(guān)療效評估的進(jìn)展進(jìn)行綜述分析。

1 食管癌免疫治療概述

免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，腫瘤細(xì)胞的生存、生長、機(jī)體的識別及清除均受到免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[12-13]。正常情況下，人體免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，但是腫瘤細(xì)胞為了生存和生長，會采取不同的方法，避開免疫系統(tǒng)的識別和攻擊，使其無法識別殺傷腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[14]。腫瘤免疫治療是通過增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而達(dá)到控制與殺滅腫瘤的一種治療方法[15]。隨著KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT等臨床試驗研究結(jié)果的發(fā)表，2020 CSCO食管癌診療指南將帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗共同列為專家Ⅰ級推薦治療方案，確立了免疫治療在食管鱗癌晚期二線治療的重要地位[16]。

2 免疫治療的機(jī)制及非常規(guī)應(yīng)答模式

腫瘤的免疫治療包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑等。其中，免疫檢查點抑制劑是目前食管癌免疫治療中最熱門的治療方法。免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的免疫應(yīng)答受活化信號與抑制信號的共同調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的抑制信號分子包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)等[17]。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICIs)是使免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞的免疫應(yīng)答負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制失活，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫、發(fā)揮機(jī)體長期抗腫瘤效應(yīng)的單克隆抗體，主要包括PD-1單抗、程序性死亡受體—配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)(B7-H1)單抗和CTLA-4單抗[18]。PD-1廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞，有2個配體：PD-L1和PD-L2(B7-CD)，其中PD-L1是其主要配體，在食管癌中高表達(dá)[19-20]。PD-1和CTLA-4均可負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。PD-1與PD-L1結(jié)合可以激活下游的信號通路，使T淋巴細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，阻止T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用，進(jìn)而腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[21]。因此，應(yīng)用PD-1/PD-L1抗體阻斷該信號通路能恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能，解除免疫抑制，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[22]。CTLA-4是表達(dá)在T細(xì)胞表面的糖蛋白，可通過與共刺激分子CD28競爭B7配體，抑制T細(xì)胞活化，阻止免疫細(xì)胞的聚集，使T細(xì)胞無法發(fā)揮細(xì)胞毒作用[23-24]。

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物及靶向藥物是直接作用于腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡或直接殺傷，使腫瘤病灶縮小，通常應(yīng)用實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評估化療藥物和靶向藥物的療效[25]。而免疫治療不同于傳統(tǒng)治療，是通過激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫而殺傷腫瘤細(xì)胞，有其應(yīng)答的特殊性，即非常規(guī)應(yīng)答模式，如延遲反應(yīng)(delayed response)、假性進(jìn)展(pseudoprogression，PsPD)、混合緩解、超進(jìn)展(hyperprogression disease，HPD)等[26]。與化療藥物不同，應(yīng)用免疫治療后激活免疫應(yīng)答需要一定的時間，腫瘤特異性的T細(xì)胞誘導(dǎo)、活化、增殖到浸潤腫瘤組織，再到整個機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答需要幾周甚至幾個月時間，因此部分病人在應(yīng)用免疫治療一段時間或停止治療后出現(xiàn)腫瘤病灶穩(wěn)定或縮小，這種現(xiàn)象稱為延遲反應(yīng)[27]。原有腫瘤增大或出現(xiàn)新的病灶而導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷在免疫治療初期增加，隨后疾病穩(wěn)定或縮小，并沒有進(jìn)一步進(jìn)展的現(xiàn)象稱為假性進(jìn)展[28]。可能是由于免疫治療激活了免疫細(xì)胞，大量T細(xì)胞及免疫調(diào)控細(xì)胞進(jìn)入腫瘤病灶區(qū)造成影像學(xué)上表現(xiàn)為病灶局部增大或新病灶[29]?；旌暇徑馐侵赴凑諅鹘y(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)評價未達(dá)到客觀有效，但患者確實獲益的臨床類型，表現(xiàn)為不同部位腫瘤病灶的縮小、穩(wěn)定、增大同時存在，考慮可能與不同器官對免疫治療的敏感性不同所致。超進(jìn)展是指在免疫治療后，腫瘤病灶不但沒有縮小，反而增加了腫瘤的生長速率，病灶迅速增大甚至產(chǎn)生新病灶，其發(fā)生機(jī)制尚不明確[30-31]。由于免疫治療伴隨這些非常規(guī)應(yīng)答模式，傳統(tǒng)的實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)具有一定的局限性，無法正確評估免疫治療的療效，影響臨床治療方案的選擇及免疫治療臨床試驗的觀察指標(biāo)[11]。

3 免疫治療的療效評價進(jìn)展

3.1 傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)WHO和RECIST 1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)是通過腫瘤縮小量來評價藥物的抗腫瘤作用，根據(jù)對治療前后病灶的變化情況分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)[31]。但其存在明顯的缺陷：①僅以影像學(xué)資料評估局部病灶的療效，并以此來判斷腫瘤的整體療效；②4周評價一次療效，僅能反映近期的治療效果，遠(yuǎn)期效果無法顯現(xiàn)；③僅以客觀標(biāo)準(zhǔn)來反映復(fù)雜的病變，忽略了腫瘤負(fù)荷、病人主觀感受以及生存預(yù)后的整體變化[32]。因此如果根據(jù)傳統(tǒng)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，可能會低估免疫治療的獲益，影響臨床醫(yī)師對免疫治療療效的正確評價。

3.2 免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria，irRC)2009年Wolchok等基于WHO評價標(biāo)準(zhǔn)提出了irRC標(biāo)準(zhǔn)，這是最早提出的免疫治療相關(guān)評價體系[33]。它采用雙徑測量評估腫瘤大小，將可測量的新病灶計入總腫瘤負(fù)荷(sum of measures，SOM)，并將其與基線時腫瘤負(fù)荷相比，并且連續(xù)兩次評價(至少間隔4周)，只有當(dāng)腫瘤負(fù)荷均超過25%時才定義為疾病進(jìn)展，這一評估方式解決了假性進(jìn)展的問題。雖然irRC標(biāo)準(zhǔn)提高了評估的準(zhǔn)確性，但是仍有局限性：①雙徑測量會夸大腫瘤的實際變化程度，操作復(fù)雜，可重復(fù)性低；②新發(fā)病灶一并計入SOM缺乏相關(guān)的試驗驗證，缺乏理論依據(jù)；③未考慮到免疫治療后腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的變化。

3.3 實體瘤免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response evaluation criteria in solid tumors,irRECIST)2014年歐洲癌癥協(xié)會(European Society for Medical Oncology,ESMO)會議上首次提出了irRECIST評估標(biāo)準(zhǔn)[34]。作為首個免疫治療相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)，它延用了RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的單徑測量法和irRC標(biāo)準(zhǔn)中可測量新病灶計入腫瘤負(fù)荷中及兩次評估的概念，并且在新病灶和PD的定義和劃分上都做出了新的規(guī)定，一定程度上避免了過早停藥造成部分患者失去治療機(jī)會的情況。雖然irRECIST融合了RECIST 1.1和irRC兩個標(biāo)準(zhǔn)，但是其在免疫治療的療效評估標(biāo)準(zhǔn)方面無明顯突破，臨床應(yīng)用較少。

3.4 實體瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune response evaluation criteria in solid tumors,iRECIST)2017年，為了協(xié)調(diào)免疫治療相關(guān)臨床試驗之間不同的數(shù)據(jù)解釋，RECIST工作組與免疫治療小組委員會共同提出了iRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)[35]。首先，iRECIST在疾病進(jìn)展的定義上與之前不同，首次提出了免疫不確定進(jìn)展(immune unconfimed progression disease，iUPD)及免疫明確進(jìn)展(immune confimed progression disease，iCPD)的概念，即根據(jù)RECISTv1.1首次評價的PD定義為iUPD，需要再次評價證實是否為iCPD，此法可以在一定程度上發(fā)現(xiàn)假性進(jìn)展及延遲反應(yīng)，給出足夠的時間觀察腫瘤治療前后的變化及免疫治療的長期效應(yīng)。其次，新舊病灶分開，新的靶病灶單獨評估，不納入基線靶病灶的總和中，明確了新病灶、非靶病灶的意義；再次，臨床療效的判定不再是僅以影像學(xué)表現(xiàn)為唯一證據(jù)，也強(qiáng)調(diào)了需要結(jié)合臨床癥狀[35-36]。然而，iRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)是為免疫治療臨床試驗提供統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)，而不是用于指導(dǎo)臨床實踐。RECIST 1.1仍舊作為主要評估標(biāo)準(zhǔn)，iRECIST只適用于發(fā)生RECIST 1.1 PD后的探索性評估。

3.5 修訂后實體瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，imRECIST)2018年，Hodi等提出了imRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)[11]。該標(biāo)準(zhǔn)一方面延用了RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)和irRC標(biāo)準(zhǔn)的部分規(guī)定，另一方面又提出了自己獨特的評價標(biāo)準(zhǔn)。延用了將可測量的新病灶計算入總腫瘤負(fù)荷及單徑測量法，而在判定PD時只計算基線時的可測量病灶，否定了非靶病灶和新病灶在定義PD時的價值，這一點與irRECIST標(biāo)準(zhǔn)和iRECIST標(biāo)準(zhǔn)明顯不同，并且提出了疾病進(jìn)展后繼續(xù)治療的概念(treatment beyond progression,TBP)，一定程度上為患者帶來更多的治療機(jī)會和生存獲益，能夠更準(zhǔn)確地反映出免疫治療的療效。但該標(biāo)準(zhǔn)提出的時間較短，需要更多的臨床研究以進(jìn)一步完善。

4 總結(jié)與展望

免疫治療提高了食管癌患者的療效，延長了生存期，且毒副作用小，目前已成為標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案，為食管癌的治療帶來了新的曙光。但因其獨特的應(yīng)答模式，既往實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)難以準(zhǔn)確評估免疫治療的應(yīng)答反應(yīng)，因此提出了多種免疫治療療效的評價標(biāo)準(zhǔn)。目前免疫治療評效多以RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)作為主要標(biāo)準(zhǔn)，新提出的免疫評效標(biāo)準(zhǔn)作為次要標(biāo)準(zhǔn)。免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)的提出，在一定程度上降低了因免疫治療的獨特應(yīng)答模式導(dǎo)致的評估誤差的發(fā)生概率，避免了部分患者因過早停藥而失去治療機(jī)會，能夠更加準(zhǔn)確的評價腫瘤患者應(yīng)用免疫治療的療效和獲益情況。

但是，需要強(qiáng)調(diào)的是，任何評效標(biāo)準(zhǔn)都不是完美的。在臨床實踐和臨床試驗中，免疫治療的療效評估標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，這在一定程度上限制了療效評價標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展。我們?nèi)孕枰嗟呐R床試驗來發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測免疫療效的生物標(biāo)記物和探索更多的評價指標(biāo)，進(jìn)一步完善和補(bǔ)充評價標(biāo)準(zhǔn)。在未來的發(fā)展中，希望免疫治療相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)能不斷完善統(tǒng)一，制定出更為有效的療效評估標(biāo)準(zhǔn)，為食管癌免疫治療的研究及患者提供更多的指導(dǎo)及幫助，更好地指導(dǎo)臨床實踐，使免疫治療真正造福患者。