晚期肝癌治療的新希望
——免疫治療聯合分子靶向治療

文·闕丹（重慶醫科大學第三附屬醫院 腫瘤科）

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，近年來，分子靶向治療和免疫治療的快速發展有望打破這一僵局，為肝癌尤其是晚期肝癌的治療帶來曙光。

一、分子靶向治療

分子靶向治療是近年來腫瘤學領域聚焦的熱點。索拉非尼是第一個批準用于治療晚期肝細胞癌的分子靶向藥物，可以通過直接抑制腫瘤生長和抑制血管內皮生長因子受體阻斷腫瘤新生血管的生成達到抗腫瘤的作用。國際上兩大臨床研究均證實索拉非尼可以顯著延長晚期肝細胞癌患者的總生存時間，使得索拉非尼成為晚期肝癌一線治療的第一個靶向藥物，奠定了晚期肝癌靶向治療的基礎。

侖伐替尼是一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制血管內皮生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體和血小板衍生生長因子受體α等發揮抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤作用。在全球進行的REFLECT研究證實，侖伐替尼治療晚期肝癌患者的總生存時間非劣效于索拉非尼，侖伐替尼治療患者的多項評價指標均優于索拉非尼。值得注意的是，在中國人群的亞組分析中，侖伐替尼的療效更為顯著，提示侖伐替尼可能更合適中國患者，是晚期肝癌患者，尤其是中國患者一線治療的重要靶向藥物。

多納非尼是一款國產多靶點、多激酶抑制劑，多納非尼將索拉非尼的一個甲基取代為三氘代甲基，從而獲得更優異的藥效學性能。接受多納非尼治療的晚期肝癌患者總生存期明顯長于索拉非尼治療患者，且多納非尼組不良事件發生率明顯均低于索拉非尼。多納非尼的出現有望給晚期肝癌患者的一線靶向治療提供新的選項。瑞戈非尼結構和作用機制與索拉非尼類似,目前已被批準用于轉移性結腸癌、胃腸道間質腫瘤等的治療。在中晚期肝癌的治療中，瑞戈非尼作為二線方案可延長肝癌患者的中位總生存期，成為晚期肝癌靶向治療的二線藥物。

二、免疫治療

免疫治療是近年來腫瘤治療領域的又一重大突破。2018 年諾貝爾生理學或醫學獎分別授予了美國德克薩斯大學James P.Allison教授和日本京都大學免疫學家Tasuku Honjo教授，以表彰他們發現細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4和程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡分子配體-1（PD-L1）在癌癥免疫調控方面的重要作用機制。PD-1/PD-L1信號通路是介導腫瘤細胞免疫逃逸的重要信號通路，二者的結合可使T細胞免疫活性受到抑制，引起T細胞增殖減少甚至凋亡，最終導致淋巴細胞無法正常識別癌細胞，發生免疫逃逸。因此，阻斷PD-1/PD-L1信號通路成為肝癌腫瘤免疫治療的重要策略，各類免疫檢查點抑制劑成為抗腫瘤的璀璨新星。

納武利尤單抗是第一個PD-1人源性單克隆抗，在非小細胞肺癌、黑色素瘤和腎細胞癌的治療中均有不錯療效。在晚期肝癌患者中，具有里程碑意義的研究是納武利尤單抗的CheckMate 040隊列研究。該研究首次證實了無論患者是否接受過索拉非尼治療，納武利尤單抗均可使晚期肝癌患者明顯獲益，且安全性較好。納武利尤單抗治療組的有效率、安全性更高，患者生活質量也更好。納武利尤單抗已獲國內外指南一致推薦，成為晚期肝癌二線治療的關鍵藥物，也是首個獲批的肝癌免疫治療藥物。

帕博利珠單抗是另一款PD-1靶向藥物，患者疾病控制率達到62%。

三、聯合治療

近幾年，分子靶向治療和免疫治療在癌癥治療中的突破已初見端倪，但對于晚期肝癌患者，單一分子靶向治療或免疫檢查點抑制劑治療效果往往有限，部分患者在治療后不久即出現耐藥和疾病進展。為進一步提高肝癌的治療效率，拓展免疫治療的應用范圍，聯合治療成為目前臨床研究的熱點，有望為晚期肝癌的治療提供新的轉機。

阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗是晚期肝癌聯合治療的經典組合。研究顯示阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療患者的多項評價指標均優于標準治療藥物索拉非尼，客觀緩解率也明顯高于索拉非尼治療組。

侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的Ⅰb期研究顯示，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗一線治療不可切除的肝癌患者的客觀反應率達到46%，顯示出良好的療效。目前侖伐替尼聯合帕博利珠單抗對比侖伐替尼單藥的Ⅲ期臨床試驗已經展開，結果值得期待。

侖伐替尼聯合納武利尤單抗一線治療不可切除的肝癌患者的Ⅰb期結果也令人欣慰，2020年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會上，初期報告顯示，在有效性上，侖伐替尼聯合納武利尤單抗治療的臨床獲益率達到83.3%，給不可切除的肝癌患者一線治療又添加了一個有力的組合方案。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼這一國產新藥組合在晚期肝癌患者的治療中也取得了令人欣喜的成績。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線和二線治療的疾病控制率分別達到77.1%和75.8%，展現出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性，為晚期肝癌患者的治療提供了新的選擇。