血清GM-CSF HMGB1聯合檢測對新生兒缺氧缺血性腦病預后的預測價值

羅 蓉 解麗潔 沈嵩喻 張正懷

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是臨床常見的，會導致新生兒出現智力障礙、腦癱等的一類疾病。目前臨床尚缺乏對新生HIE患兒病情嚴重程度進行鑒定的有效生物學標志物，致使重癥患兒得不到有效治療，是患兒預后不良的主要原因之一。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)為真核細胞內一種高度保守的非組蛋白，具有介導炎癥反應、調節基因轉錄等生物學功能；粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)為炎癥反應標志物之一，可反映機體的炎癥狀態。有研究表明，血清HMGB1、GM-CSF均與腦損傷的發生、發展有關，推測血清GM-CSF、HMGB1可作為評估腦損傷病情及預后的指標，但兩者聯合是否能夠提高對新生HIE患兒預后的預測效能目前尚不清楚。鑒于此，本文選取廣元市婦幼保健院收治的112例新生HIE患兒為研究對象，探討血清HMGB1F聯合GM-CS對新生HIE患兒預后的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2020年10月廣元市婦幼保健院收治的112例新生HIE患兒設為觀察組，選擇同期在本院出生的110例健康新生兒為對照組。兩組新生兒性別、分娩孕周等基線資料對比，差異無統計學意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組新生兒臨床資料對比

納入標準：觀察組患兒符合《新生兒缺氧缺血性腦病的診斷和治療》中有關HIE的診斷標準；經CT或MRI檢查確定存在腦損傷情況；新生兒阿氏(Apgar)評分≤7分。排除標準：住院時間<5 d患兒；合并先天性心臟病或其他先天性疾病患兒；腦膜炎或神經系統發育畸形患兒；合并呼吸系統疾病或感染性疾病患兒；非窒息或產傷史所導致的頭顱血腫患兒。

1.2 方法 比較觀察組與對照組血清GM-CSF、HMGB1水平，依據《新生兒缺氧缺血性腦病的MRI診》中HIE患兒嚴重程度判定標準，將HIE患兒分為輕度組(49例)、中度組(37例)和重度組(26例)，比較3組HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平；并依據HIE患兒住院28天是否存活，分為存活組(25例)及死亡組(87例)。

血清GM-CSF、HMGB1檢測方法：采集新生兒出生24 h內靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min后(離心半徑15 cm)，分離血清。血清GM-CSF采用電化學發光免疫分析法進行測定(試劑盒購于上海臻科生物科技有限公司)，HMGB1采用酶聯免疫吸附法進行測定(試劑盒購于上海潤裕生物科技有限公司)。

1.3 HIE嚴重程度判斷標準輕度：病灶范圍較局限，僅限于大腦半球1～2個腦葉；中度：病灶累及大腦半球3～5個腦葉、病灶累及大腦半球<3個腦葉，但伴有腦出血或1～2個重要功能區灰質受累；重度：病灶累及大腦半球6～7個腦葉、病灶累及大腦半球<6個腦葉，但伴有2個以上腦出血或重要功能區灰質受累。

1.4 新生HIE患兒預后死亡情況及臨床資料收集 隨訪28 d，統計HIE患兒死亡發生情況；收集并歸納可能影響新生HIE患兒預后的相關資料，主要包括性別、分娩孕周、日齡、分娩方式、出生時體質量、體溫及心率、Apgar評分、開始治療日齡、臍帶異常、母體情況(貧血、孕期合并糖尿病、孕期合并高血壓、分娩時使用催產素)、HIE患兒病情嚴重程度、白細胞介素-6、C-反應蛋白、血清GM-CSF及HMGB1水平等。

2 結果

2.1 觀察組與對照組血清GM-CSF、HMGB1水平比較 觀察組血清GM-CSF、HMGB1水平均高于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對照組象血清GM-CSF、HMGB1水平比較

2.2 不同嚴重程度HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平對比 不同嚴重程度HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平對比，差異有統計學意義(

P

<0.05)；重度組HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平均高于輕度組和中度組，中度組HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平均高于輕度組(

P

均<0.05)。見表3。

表3 不同嚴重程度HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平對比

2.3 單因素分析 死亡組開始治療日齡、HIE患兒病情嚴重程度、C-反應蛋白、血清GM-CSF及HMGB1水平均高于存活組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表4。

表4 死亡組和存活組患者臨床資料對比

2.4 多因素logistic回歸分析 以Apgar評分、開始治療日齡、HIE患兒病情、C-反應蛋白、血清GM-CSF及HMGB1水平為自變量(自變量賦值見表5)，HIE患兒是否存活為因變量(死亡=1，存活=0)。結果顯示，開始治療日齡偏大、重度HIE、血清GM-CSF偏高及HMGB1偏高為影響HIE患兒預后的因素(

P

均<0.05)。見表6。

表5 自變量賦值表

表6 影響HIE患兒死亡的多因素logistic回歸分析

2.5 血清GM-CSF、HMGB1單獨及聯合檢測對HIE患兒死亡的預測價值 ROC分析顯示，血清GM-CSF、HMGB1預測HIE患兒28 d死亡的最佳截斷點分別為177.44 mg/L、7.89 μg/L。血清GM-CSF、HMGB1聯合預測HIE患兒28 d死亡的AUC為0.853，高于兩者單獨預測的AUC(0.693、0.707)，差異有統計學意義(

Z

=2.143，

P

=0.043；

Z

=2.012，

P

=0.047)。見表7、圖1。

表7 GM-CSF、HMGB1單獨及聯合檢測對HIE患兒28 d死亡的ROC分析

圖1 血清GM-CSF、HMGB1單獨及聯合檢測預測HIE患兒死亡的ROC

3 討論

HIE發生于圍產期，嚴重者可在出生7 天內死亡。明確HIE患兒病情的嚴重程度，并選擇合理的治療方案是改善HIE患兒治療結局的關鍵，由于新生兒無法對自身肌張力、意識等改變進行自主表述，目前缺乏客觀的指標使對新生HIE患兒病情程度及預后進行判定。探討血清GM-CSF聯合HMGB1對新生HIE患兒病情嚴重程度及預后預測的效能，有助于對此類患兒病情及預后評估提供科學參考依據。

本研究結果顯示，觀察組血清GM-CSF、HMGB1水平均高于對照組(

P

<0.05)，提示HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平較健康新生兒顯著升高。此與Saw等、Yozawitz等研究結果較一致。本研究重度組HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平均顯著高于輕度組和中度組(

P

<0.05)，中度組HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平均顯著高于輕度組，表明患兒病情越重，血清GM-CSF、HMGB1水平越高，此與陳銳等研究結果一致，推測可能是由于兩者水平升高，致使機體炎癥反應加劇，近而影響新生HIE患兒的病情及預后。

本組logistic回歸分析結果顯示，患兒開始治療日齡偏大、重度HIE、血清GM-CSF偏高及HMGB1偏高均是影響HIE患兒預后的因素，臨床治療中需密切關注上述各指標并加以控制。治療時患兒的日齡偏高，患兒的病情可能會有一定的延緩，影響治療效果，近而增加患者兒的死亡發生風險。重度HIE由于病情較重，可直接影響HIE患兒的死亡。血清GM-CSF、HMGB1水平越高，表明HIE患兒的炎癥反應越嚴重，不利于患兒預后。本研究ROC分析顯示，血清GM-CSF、HMGB1兩者聯合預測HIE患兒28 d死亡的AUC(0.853)高于該兩指標單獨預測的AUC(0.693、0.707)，表明血清GM-CSF、HMGB1兩者聯合檢測對新生HIE患兒預后的評估效能較高，可作為對HIE患兒預后進行評估的重要參考指標。血清GM-CSF為一種新型的促炎性細胞因子，廣泛存在于腦組織中，在炎癥反應中可作為調控分子，通過其受體介導參與炎癥反應。血清HMGB1是炎性標志物之一，其水平變化與肺結核患者的病情及預后密切相關。推測血清GM-CSF、HMGB1均可能作為新生HIE患兒預后評估的指標。采用單一的方法對新生HIE患兒預后進行評估相對而言效能較低，2種方法綜合可充分發揮各自的優勢，彌補自身的不足，故而具有更高的效能新生HIE患兒血清GM-CSF、HMGB1水平異常時，需引起醫護人員的高度重視，以降低新生HIE患兒預后死亡的發生率。

綜上所述，血清GM-CSF、HMGB1聯合檢測對新生HIE患兒病情嚴重程度及預后評估具有重要參考價值。臨床對新生HIE患兒應密切監測其血清GM-CSF、HMGB1水平，并及時采取相應控制措施，以降低新生HIE患兒死亡的發生率。