放射治療在病理性瘢痕中的應用

陳珺 姚暉 章一新 武曉莉

【提要】 近年來，隨著放射治療技術的發展，手術聯合放射治療病理性瘢痕取得了顯著療效。本文從放射治療在病理性瘢痕應用原理、常用放射源的比較和放療方案的設計，以及放射治療新技術應用及瘢痕放射治療的不良反應防范措施等方面，對病理性瘢痕的放射治療技術和臨床應用進展進行綜述。

病理性瘢痕一般包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。瘢痕疙瘩是皮膚損傷愈合后形成的一種過度增生的異常瘢痕組織，表現為瘢痕組織過度增生，超越傷口界限并向鄰近正常組織侵襲性生長[1]，因其具有獨特的生長特性及臨床表現，也被視為一種創傷愈合后形成的皮膚良性腫瘤。

放射治療在病理性瘢痕中已有百余年的應用歷史[2]。1906年，Beurman首次采用X線治療瘢痕；1940年，Homans采用手術切除聯合放療方法治療瘢痕；1942年，Levitt建議在瘢痕術前及術后對病灶區進行放射治療；1960年，Brank等采用單次大劑量放射治療來抑制瘢痕復發，但存在皮膚色素沉著等副作用；1970年，King采用手術聯合高能電子線照射治療增生性瘢痕，效果明顯優于單純手術組；1994年，Klumpar推薦把第一次術后放射治療時間提前至術后24～48 h。近些年來，隨著瘢痕相關研究的不斷進展，新的手術技術[3]或微創治療[4]等綜合治療方法取得了一定的突破和進展[5]。

1 放射治療病理性瘢痕的原理

研究顯示，病理性瘢痕形成原因主要是組織中成纖維細胞活性異常增高、膠原大量增生。放射治療病理性瘢痕的原理是通過射線電離輻射的直接作用和間接作用，來抑制傷口及周圍組織中成纖維細胞的遷移、增殖和合成分泌功能，進一步影響傷口愈合及抑制膠原合成與沉積[6]；其次，病理性瘢痕形成中起關鍵作用的是血管增生，而放射治療可使皮膚血管擴張，血管內皮細胞腫脹使血管閉塞導致瘢痕病灶血液循環障礙，應用放射線進行早期治療亦可使新生毛細血管消失；此外，通過放射治療可減少膠原纖維和細胞間基質的合成，并可降低局部組織中轉化生長因子β1的含量，從而抑制病理性瘢痕的發生[7-8]。

2 放射治療病理性瘢痕的方案制定

放射治療在病理性瘢痕中的療效已在臨床被廣泛證實。盡管已經有部分臨床指南針對放療方案的制定進行推薦，但臨床上實際應用中并未能統一，瘢痕疙瘩的術后復發率也存在較大的變化區間[9-10]。如何最大化提高放射治療對病理性瘢痕的作用，同時降低副反應，是臨床持續關注的問題。隨著對放療作用原理的研究深入，放療參數的選擇也在不斷進展。

2.1 放射源的選擇

目前，放射治療病理性瘢痕常用的放射源有醫用電子直線加速器產生的低能量的電子線(6 MeV)，淺層X線治療機產生的X線(kV級)、近距離放療機(192Ir)及核素敷貼(90Sr、32P)。

醫用電子直線加速器所產生的電子線比較恒定，照射劑量和深度易于控制，在病理性瘢痕放射治療上已得到一致認可[11]。

淺層X線放射治療設備操作簡單，其產生的X射線穿透深度比6 MeV電子線更為淺表，有效深度3～5 mm。

核素敷貼治療是利用90Sr、32P等發射的β射線所產生的輻射生物效應來治療局部病灶。與6 MeV電子線相比較，其能量在皮膚表面即達到最大劑量，然后衰減明顯，治療劑量分布均勻性不及電子線，皮膚穿透能力有限，一般僅達表皮和真皮淺層，且易受時間、面積等因素影響，易發生放射性皮炎和色素缺失等不良反應。因此，目前臨床已很少采用核素射線治療瘢痕。

近距離放療機治療病理性瘢痕目前在國內較少開展，其主要是通過導管將192Ir所產生的放射源引入瘢痕術后區域，使射線局限于照射區域，從而避免周圍正常組織及器官受到輻射[12]。

目前，臨床上常將電子線和淺層X線用于治療病理性瘢痕，兩者各有優劣，如何選擇尚未形成定論。就放射原理而言，電子線的劑量會隨著深度增加出現快速跌落，能夠較好保護深部組織，但可能存在皮膚淺層劑量不足問題，在瘢痕放療中應用時，需要在皮膚表面增加0.5 cm人造皮填充物進行補償[13]。淺層X線對深部組織損傷相對較小，劑量能夠更多聚集在淺層組織中，對真皮層的成纖維細胞充分作用，但易發生色素沉著或缺失等副反應。

多項臨床研究對比了不同放射源的治療效果，但由于各組的放射劑量、隨訪時間均存在較大差異，尚未能形成一致的結論。Hoang等[14]的10年隨訪結果顯示，X線及電子線組的復發率為19%，略低于近距離放療組23%的復發率，而近距離放療組紅斑、色沉、切口感染及裂開等副反應均多于X線及電子線組，但各組間的生物有效劑量存在差異。Mankowski等[15]對60余組臨床研究進行meta分析發現，近距離放療組復發率顯著低于X線及電子線組，而電子線組復發率低于X線組，但不同研究應用劑量、起始時間均存在差異。

2.2 放射治療起始時間

當放射治療與其他治療手段聯合應用于病理性瘢痕時，其放療起始時間尚未形成統一定論，但已有相關研究進行了探索，認為需根據瘢痕手術方式、范圍大小及部位決定。①單純瘢痕切除術后放療：多數認為瘢痕術后24 h內，其切口處的肉芽組織中以成纖維細胞和不穩定膠原細胞為主，對放射線敏感，其成纖維細胞多在24 h內開始轉化為纖維細胞，故術后24 h之內放療是治療瘢痕較好的時間選擇[16-18]。已有多篇文獻報道，瘢痕術后24 h、1～3 d、4～7 d開始放療，3組病例療效差異有統計學意義，建議患者在術后24 h內行首次放療[19-20]。②中、大型病理性瘢痕切除后，通常采用鄰近帶蒂皮瓣修復，所以建議在術后24 h內予以放療，最遲不得超過48 h。③超大型病理性瘢痕切除術后植皮修復：有報道建議采取“三明治”放療法，可在手術前1 d放療1次，術后7 d待皮瓣存活后再行第2次放療[21]。④超大型病理性瘢痕切除及游離皮瓣修復，建議術后3～7 d待皮瓣存活后放療。⑤皮瓣供區：直接縫合的皮瓣供區一般可在術后24 h內予以放療，最遲不超過48 h。⑥皮片供區：待創面愈合后予以放療，放射劑量應適當減少。⑦放療與等離子射頻等聯合應用時，需要探索其適宜的放療劑量和時間，武曉莉、姚暉等采用單次放射治療劑量9 Gy，每周1次，共治療2次，患者近期療效顯著，美容效果良好。

2.3 放射治療總劑量、單次劑量和時間劑量分割選擇

針對病理性瘢痕術后放療的合適劑量尚無定論。為避免單次高劑量帶來的損傷，放射治療一般采取多次放療，建議給予少分次、大分割劑量的放療[22]。根據線性-平方模式(L-Q模式)，應用生物等效劑量(Biological effective doses，BED)進行比較，而不是物理劑量。Ogawa等[23]建議，有效治愈病理性瘢痕，手術后放射治療最大的BED為30 Gy。根據放射治療BED計算公式，30 Gy可以通過以下幾種方式實施：單次放射治療劑量13 Gy，治療1次；單次放射治療劑量9 Gy，治療2次；單次放射治療劑量6 Gy，治療3次；單次放射治療劑量5 Gy，治療4次。武曉莉、姚暉等聯合治療6 300例病理性瘢痕，推薦術后每次放射治療分割劑量3.5～5 Gy，治療次數3～5次，BED為20～30 Gy，總有效率達90%。

計算BED時，需要應用α/β參數，該參數通過細胞存活曲線進行確認，代表在該劑量水平射線單擊和雙擊產生的生物效應相等，參數的實際數值是由組織自身的性質所決定的。因此，只有確定了組織的性質，才能對BED進行精確計算，這一點對于制定放療方案和預測治療結果至關重要。在計算瘢痕疙瘩BED時，目前多以α/β參數為10，即腫瘤的數值[24-25]，主要是考慮瘢痕疙瘩的生長特性與腫瘤相近。亦有研究認為，瘢痕疙瘩發生在皮膚組織，應將α/β取為與皮膚參數相近，即2[24]。但Flickinger等[22]對1 968例瘢痕疙瘩進行回歸分析發現，瘢痕疙瘩的α/β應為2.8。結合目前的研究結果，瘢痕疙瘩α/β的真實數值尚未能確定，瘢痕疙瘩的最佳治療劑量仍需進一步研究觀察。

不同解剖部位由于張力作用存在差異，瘢痕疙瘩的術后復發風險亦不同。因此，針對不同的張力區域需應用不同的劑量方案，可參考2018年日本瘢痕工作組指南。高張力區域(如前胸、肩胛部、恥骨上區等)應用單次放射治療劑量5 Gy，治療4次；低張力區域(如耳部)應用單次放射治療劑量5 Gy，治療2次；其余部位應用單次放射治療劑量5 Gy，治療3次[26]。多分割與少分割方案的選擇仍需要進一步探討。短程高劑量的少分割方案因治療時間更短，近年來頗受關注。Shen等[27]將單次放射治療劑量9 Gy、治療2次的方案用于834例患者，中位隨訪40個月發現復發率為11.75%，但其入組患者有半數以上瘢痕位于低張力區域，且慢性不良反應發生率達到9.83%。Renz等[24]針對250例瘢痕疙瘩開展回顧性研究，對比了高劑量放療(20 Gy)與低劑量放療(<20 Gy)在瘢痕疙瘩中的應用結果，隨訪40個月后發現，高劑量組復發率1.6%，低劑量組復發率9.6%，說明高劑量可以帶來相對更好的治療效果。但從減少放射治療不良反應發生率和預防并發癥角度(如皮膚潰瘍、癌變)考慮，需要對放射治療總劑量加以嚴格控制[28-29]。

2.4 電子線技術

20世紀50年代，醫用電子直線加速器產生的高能電子線開始應用于臨床治療。其特點是射程有限，可有效避免對靶區后的深部組織的照射；電子線易于散射，皮膚劑量相對較高，且隨電子線能量的增加而增加；臨床上選擇電子線能量，一般應根據深度、靶區劑量的最小值，以及所涉及器官可接受的耐受劑量等進行綜合考慮[30]。電子線的有效治療深度(cm)約等于1/3～1/4電子線的能量(MeV)，現一般選用6 MeV電子線治療增生性瘢痕。

應用電子線放射治療病理性瘢痕術后區域，需根據射線束的寬度隨深度變化的特點，注意照射野銜接，治療中一般采用多個相鄰野銜接構成大野進行適形照射，必須銜接恰當，避免靶區內超或欠劑量的發生；在皮膚表面相鄰野之間，或留有一定的間隙，或使兩照射野共線，最終使其50%等劑量曲線在所需要深度相交，形成較好的劑量分布。為避免固定位置銜接造成過高或過低的劑量，建議在整個治療過程中，經常變化其銜接位置。

病理性瘢痕術后區域的形狀是不規則的，在臨床中主要使用電子線照射野適形擋鉛技術：改變限光筒的標準野為不規則適形野，以適合手術切口的形狀，并盡可能保護正常組織。研究表明，不恰當使用鉛擋適形模具，在電子線中可能提高淺表區域的劑量[31]。

由于6 MeV電子線劑量在皮膚下0.5 cm為低劑量區，為提高病理性瘢痕術后區域的皮膚劑量，需要在照射區域覆蓋0.5 cm厚的人造皮補償膜。臨床較多使用聚苯乙烯作為皮膚補償材料，其密度為1.026 g/cm3。

3 病理性瘢痕放射治療新技術應用進展

3.1 圖像引導下調強適形放射治療技術

在某些復雜的情況下，如受照射的瘢痕術后區域周圍存在較多的重要器官或與正常組織相互交錯，這時照射區域形狀或是“中空”狀，或是“馬蹄”狀，電子線適形放療難以形成這些特殊的照射靶區形狀，這時需要采用調強適形放射治療技術。此技術主要是通過高分辨率螺旋CT，獲得受照射的瘢痕術后區域及周圍組織器官的詳細信息，應用放射治療計劃系統(TPS)對這些信息進行優化處理，通過多葉光柵運動，動態調整直線加速器產生的6 MV X射線強度，避開周圍的重要器官或正常組織，讓高劑量曲面緊緊與受照射的瘢痕術后區域最大程度上適形，獲得理想的均勻劑量照射；同時，在治療全過程，通過電子射野影像系統(EPID)或CT等設備對照射區域進行更為精確的圖像適時監測，精確地控制治療范圍，使治療精度達到毫米級[32]。

3.2 3D打印技術制作電子線的補償膜技術

通過掃描軟件獲取病理性瘢痕術后體表區域信息，在3D打印技術的幫助下，為每位患者制作一個“個性化”電子線的補償膜，降低人為誤差，提高放療定位精度；硅膠制作過程中粘度、柔軟度可自主調節，適合各種部位需求。

4 放射治療安全性防范措施

隨著射線被廣泛應用于臨床診斷與治療，放射線對機體造成的損害會隨著放射照射量的增加而增大，大劑量的放射線會造成被照射部位的組織損傷，并導致癌變。放射治療在控制瘢痕的同時，不可避免地對正常組織產生影響。病理性瘢痕放射治療中很重要的一點就是如何把握放療獲益和放射損傷間的平衡，追求最大的性價比。

病理性瘢痕的術后放療必須嚴格掌握適應證，熟練掌握放射治療技術特點，選擇適宜能量，劑量宜小不宜大，準確決定照射范圍，最大限度保護治療區域周圍的重要器官及正常組織，確保放射治療過程中的質量控制。病理性瘢痕術后放療應掌握以下原則：①治療前應根據不同的病理性瘢痕手術部位采取不同的放療分次劑量、總劑量及總治療時間；②在放射線選擇上，由于醫用電子直線加速器產生的電子線比較恒定，照射劑量和深度易于控制等特點，臨床一般選擇6 MeV高能電子線；③對大面積瘢痕手術區域進行照射時，需要慎重設置照射野，密切觀察血細胞變化；④放療過程中需對非照射部位使用適形鉛擋等有效放射屏蔽器材，實現適形放射治療；⑤設計放療計劃時，應考慮其正面受到照射的器官是否會發生晚期反應，盡可能避開甲狀腺、生殖器、骨骺、乳腺等器官，最好使用可吸收射線的“水凝膠鉛復合型新材擋片面罩”進行遮擋；⑥對于頸部病理性瘢痕術后患者，應注意放療對甲狀腺功能的影響，可通過CT模擬三維適形計劃系統，進行照射計劃評估，嚴格控制射線的深度，使其處在皮膚和皮下組織的安全范圍內；⑦原則上對16歲以下的患者應謹慎評估治療的利弊，除非必要，不應進行放療。

因此，放射治療病理性瘢痕總的原則是，應充分掌握各種放射線物理和生物特性，根據瘢痕的性質及部位，選擇適宜的放療分割劑量、分割次數、照射時間，同時采用鉛擋適形技術以保護周圍正常組織器官，提高療效及美容效果。有條件時，可通過CT模擬三維適形計劃系統來評估分析放療的安全性和對臨近組織及器官的影響。