超聲造影在缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊穩定性評估中的研究進展*

蘇 前，周劍鋒

(柳州市柳鐵中心醫院神經內科，廣西 柳州 545007)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常見的腦血管疾病，占我國腦卒中的69.6%～70.8%，其致殘率、死亡率非常高[1]。研究表明，腦卒中患者當中約18%～25%患者發病因素與頸動脈粥樣硬化的發生相關[2]，約 25%～50% 的卒中病例是不穩定斑塊脫落導致的缺血性腦血管事件[3]。頸動脈作為上游血管，其不穩定的斑塊發生破潰、脫落阻塞遠端動脈管腔誘發血栓發展為缺血性腦卒中。因此，早期準確評估并及時控制頸動脈斑塊的穩定性意義重大。

研究證實，斑塊中的新生血管生成與破裂出血促進了不穩定性斑塊的產生[4]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)技術不僅較灰階超聲更清晰顯示斑塊形態輪廓，還可實時動態觀察斑塊中新生血管血流灌注情況。本文就CEUS在缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊穩定性評估方面的研究進展作全面綜述。

1 頸動脈斑塊

頸動脈斑塊是由頸動脈粥樣硬化發展而來的一種纖維炎性脂質斑塊，是膠原纖維、細胞外基質、脂質巨細胞、平滑肌細胞以及異常的新生血管等多種病理因素共同作用導致，斑塊自身的組織學成分不同決定了斑塊穩定與否。Naghavi等[5]將不穩定斑塊統一稱為“易損斑塊”，其最主要病理特征為：含較大的脂質壞死核心，表面覆以較薄的纖維帽(厚度<65 μm)，單核細胞、巨噬細胞浸潤存在炎性活動，血管內皮受侵、伴表面血小板凝集，斑塊裂隙或破裂以及血管管腔狹窄>90%。炎癥活動與斑塊病理性新生血管形成共同作用導致斑塊易損。

2 斑塊穩定性與斑塊中新生血管

斑塊中的新生血管為病理增生，只有一層血管內皮細胞構成脆性大，基底細胞膜不連續，缺乏膠原組織，新生血管密集容易破裂、出血形成血栓阻塞血管管腔。Moreno等[6]的研究顯示，易損斑塊內的新生血管密度成倍高于穩定斑塊內的新生血管密度，其中已破裂斑塊內新生血管密度高于穩定斑塊內的達4倍之多。一些國外學者的研究也表明動脈粥樣硬化斑塊內新生血管數目與斑塊破裂出血風險呈正比，與炎細胞浸潤程度相關[7]。而斑塊內出血后的膽固醇沉積、炎性細胞聚集、增大的壞死核心以及出血后再出血等加速了斑塊易損性的形成。多項研究結果表明斑塊中新生血管的生成是斑塊易損的標志，新生血管密度越大斑塊穩定性越差[8]。尋找檢測頸動脈斑塊內新生血管技術手段具有重大意義。

3 超聲造影(CEUS)

檢測頸動脈斑塊內新生血管的技術眾多。CEUS是在普通超聲基礎上發展起來的聲學造影，注射微泡造影劑入周圍靜脈，觀察血管顯影，依據造影劑使后散射回聲增強，提高了組織與血流回聲對比。同傳統超聲相比，CEUS在檢測頸動脈斑塊內新生血管方面的特異性、準確性和敏感性更高；同DSA、MRI和CT相比，其操作簡單、無創、無輻射。因此，在檢測頸動脈斑塊的方面更具優勢，已廣泛應用于臨床科研工作中。聲諾維(sonovue，SF6)是目前國內市場上常用的一種新型的造影劑，其微氣泡直徑小于10 μm，具有類似紅細胞的血液動力學特點，自由穿過毛細血管，能夠在血液中進行循環，臨床使用過程中不良反應少。作為血流“示蹤劑”，可清晰顯示頸動脈血管內膜、斑塊形態邊界以及潰瘍斑塊等，同時可動態顯示斑塊內新生血管增強過程，使得超聲造影可以達到類似血管造影的效果[9]。

4 超聲造影(CEUS)與斑塊內新生血管

既往展開了很多CEUS與頸動脈斑塊內新生血管之間的相關性研究。Feinstein[10]使用CEUS描述了頸動脈斑塊內的血管灌注情況，觀察到部分患者有增生的外膜滋養血管及斑塊內新生血管，不同于正常患者。Hingwala等[11]發現頸動脈粥樣硬化斑塊的造影劑顯影，認為是斑塊內的新生血管生成的標志。Vicenzini等[12]的研究也把斑塊內造影劑微氣泡的出現歸為是斑塊內新生血管產生。為尋找病理學依據，Hoogi等[13]對27例行頸動脈內膜切除術(carotid endartereetomy，CEA)的患者，術前行CEUS斑塊造影檢查及術后病理，比較發現兩者的斑塊內新生血管面積分布是高度一致的。Li等[14]將頸動脈內膜剝脫術切除后的斑塊進行免疫組化分析，發現 CD31或者 CD34標記顯示的新生血管濃度與斑塊造影顯示的新生血管的強度呈正相關。隨后，許多國內外學者亦對頸動脈斑塊展開了研究，通過CEUS斑塊造影劑反映新生血管分布水平與血液流動特點，行內膜剝脫術后組織病理學檢測新生血管密度，發現兩者有著較強的相關性，均認為CEUS能夠最佳地評價頸動脈斑塊新生血管[15-16]。陳金麗等[17]研究認為以病理結果為準，CEUS診斷頸動脈易損斑塊的靈敏度高達90.62%，準確度為88.10%，與常規超聲比較有顯著性差異(P<0.05)；結果還顯示增強斑塊主要集中在斑塊近心端肩部，反映了新生血管形成模式特點。從動物實驗上也證實頸動脈CEUS是評價頸動脈滋養血管的唯一方法，其準確性亦得到病理結果支持[18]。

因此，CEUS這一現代超聲技術正被醫學工作者普遍關注認同，是診斷斑塊內新生血管的一種理想方法。

5 超聲造影(CEUS)在評估頸動脈斑塊穩定性方面的臨床應用價值

CEUS清晰顯示血管結構，檢測頸動脈狹窄。行CEUS后可以清晰顯示血管內膜、管壁的形態大小邊界，精確測量頸動脈內-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)，CIMT通常用來診斷亞臨床動脈粥樣硬化。Vandenoord等[19]的研究得出，與常規超聲相比，CEUS顯著提高了亞臨床動脈粥樣硬化患者方面的檢出率(P<0.01)。行CEUS后還可清晰顯示動脈狹窄的范圍、造影劑遠端管腔充盈情況，精確測量血管管腔狹窄程度或閉塞情況。王超等[20]的研究得出，與CTA相比，CEUS在檢測頸動脈狹窄方面有著較好的一致性。因此，CEUS在診斷頸動脈狹窄方面有很大價值。

CEUS評價新生血管的分級標準。半定量評估是CEUS評估動脈斑塊內新生血管分級的主要方法，主要是描述性統計或者視覺半定量評估研究。根據斑塊內細小血流動力學特點，參照Saha等[21]的評分標準，將斑塊內新生血管分為3級。0級：于斑塊外側的血管外膜探及流動微氣泡；1級：于斑塊內和(或)斑塊肩部外側膜可探及流動微氣泡(斑塊尖部未及)；2級：于整個斑塊內均可探及流動微氣泡。

定量評估是CEUS評估動脈斑塊內新生血管分級的另一個方法。根據儀器附有的特定分析軟件對CEUS中斑塊增強強度及斑塊內新生血管進行軟件定量評估，其中到達時間、到達時間差、達峰時間、達峰時間差、基礎強度、峰值強度和增強強度是CEUS定量評價斑塊內新生血管的主要參數。根據Hamada等[22]研究斑塊凹陷的孔口、寬帶及深度等也是CEUS定量評價斑塊破裂的主要指標，半定量、定量評估是一致的。有國外學者通過CEUS研究頸動脈斑塊，利用開發的頸動脈斑塊內新生血管定量軟件(CINQS)系統分析斑塊內新生血管，結論與視覺半定量平方一致[23]。

通常對斑塊造影時強化類型進行評級，依據文獻按如下標準分級[24]。Ⅰ級：僅斑塊外膜增強；Ⅱ級：內部呈少許星點或少許線狀增強；Ⅲ級：斑塊內部及周邊散在較密集點狀、線狀、短條狀增強，少許線狀增強可貫穿大部分斑塊，或有血流流動癥；IV級：斑塊內大片樣網狀樣增強或彌漫增強。斑塊增強強度等級劃分與斑塊內新生血管、斑塊易損性三者呈正相關。

6 頸動脈斑塊超聲造影(CEUS)分級與缺血性腦卒中的關系

頸動脈內-中膜厚度增大，頸動脈狹窄、閉塞，脂質斑塊出現，斑塊內新生血管生成導致斑塊破裂出血引起臨床缺血性癥狀和急性腦卒中的發生。因此，CEUS檢查頸動脈狹窄和頸動脈斑塊更重要的是指導臨床預測缺血性腦卒中發生風險，及時制定防治方案，選擇藥物甚至手術治療，提高對缺血性腦卒中患者的救治水平。

CEUS下的斑塊新生血管分級與臨床癥狀密切相關：①與非缺血性腦卒中患者相比，缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊造影分級明顯增高。Chung等[25]研究結果也認為頸動脈斑塊強化程度與臨床癥狀有相關性。②在缺血性腦卒中患者之間相比，頸動脈斑塊內新生血管越多病情越嚴重，預后越差。王潔等[26]研究結果顯示，頸動脈斑塊內新生血管分級可為預測急性腦梗死患者的病情危重程度及預后提供參考。③與二維超聲斑塊回聲分級相比，CEUS評估的頸動脈斑塊分級提高缺血性腦卒中再發預測的準確率。鄔午龍等[27]研究結果顯示，CEUS評估頸動脈斑塊內新生血管分級是預測腦梗死再發的獨立危險因素。④CEUS可評估頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性通過藥物治療后的效果。CEUS通過斑塊內新生血管強化程度反映斑塊穩定性，被臨床用來評估不同類藥物治療前后效果的改變。他汀類降脂藥具有穩定斑塊的藥理作用，常常被用于臨床試驗。趙君智等[28]研究的63例CEUS診斷的頸動脈斑塊新生血管Ⅲ-Ⅳ級患者服用阿托他汀前后的斑塊情況。結果顯示，治療前后CIMT、斑塊總積分比較有顯著性差異，認為CEUS可定量分析斑塊穩定性，反映治療效果。

7 超聲造影(CEUS)技術的局限性

首先，CEUS需要注射造影劑，費用相對高，部分人群也存在過敏、腎損傷隱患。其次，操作中易受檢查者切面選擇、肉眼觀察、機器參數設置、超聲探頭掃查范圍面積較小等因素影響，主觀上影響結果的一致性。再次，由于研究方法不一致，尤其是斑塊的納入標準無統一的標準，客觀上影響研究的進一步開展。

綜上所述，CEUS技術可以實時動態觀察斑塊中新生血管增強情況，清晰顯示斑塊的邊界輪廓和新生血管的分布，實現準確全面地評估頸動脈斑塊穩定性。臨床上如超聲發現為易損斑塊，預示腦卒中發生及再發的風險增加，提示需要給予抗血小板他汀類藥物治療，或者手術治療。