中美同情用藥與藥物嘗試權制度法律比較及其啟示*

周菁菁 談在祥②

藥物是解除人類病痛的重要載體，其安全性和有效性至關重要。為保障藥品的有效性和安全性，世界各國都十分重視對未注冊藥品的監管。一般而言，在我國新藥上市前的臨床試驗需要6年～7年，國外研發的新藥進入中國市場通常經歷3年～5年。受癌癥等重癥纏身危及生命的患者在用盡已有的治療手段后，只能寄希望于正在處于臨床試驗的藥物和國外已上市的新藥，對他們而言等待時間過于漫長。即使國家藥品監督管理局發布對具有明顯臨床價值并且未在中國境內外上市銷售的創新藥注冊申請進行加快審評審批，仍不能滿足重癥患者的用藥需求，2019年新修訂的《藥品管理法》(以下簡稱“新《藥品管理法》”)在針對重癥患者使用臨床試驗藥物或國內未批準上市藥物的相關條款中做了部分修改和新增。在美國，有兩種方法可以使患有嚴重或危及生命疾病的患者在臨床試驗以外獲得研究性藥物，分別是同情用藥制度和藥物嘗試權制度，這給予了很多重癥或者終末期患者獲取有效藥物的一種合法途徑。因此，本文通過分析美國同情用藥制度和藥物嘗試權制度，結合我國新《藥品管理法》相關規定的現狀與問題，為我國立法和司法提出建議。

1 美國同情用藥及藥物嘗試權制度的沿革與現狀

1.1 同情用藥制度

1.1.1 同情用藥制度的主要內容

同情用藥(compassionate use),又稱拓展性使用(expanded access),美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)給出的定義是：患有危及生命或者嚴重病癥的患者在缺乏令人滿意的替代治療方案時，獲取到研究性醫療產品(藥物、生物制品或醫療設備)以進行臨床試驗以外治療的有效途徑。因此，適用于拓展性使用需要滿足以下所有的條件：(1)患者患有嚴重或危及生命的疾病；(2)缺乏令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該病癥；(3)患者無法納入臨床試驗；(4)患者獲得的利益大于治療存在的潛在風險；(5)不會影響臨床試驗和藥品上市審批的進程[1]。

同情用藥申請過程中涉及多個主體。首先，患者向醫生尋求可替代的治療方案或者臨床試驗，若沒有，則可通過醫生提出拓展性使用的申請，醫生根據患者的疾病，查詢相關研究性藥物(investigational new drug，IND)的信息和提供相關藥品的拓展性使用途徑，在找到合適的臨床試驗藥物后，向藥物研發公司提出申請，企業自主決定是否提供研究性藥物，如果同意，醫生則會獲得企業的授權書，向FDA和倫理審查委員會(institutional review board，IRB)提交相關書面材料[2]。拓展性使用具有拓展使用IND和拓展使用試驗兩種機制，申請的發起主體有醫生和提供IND的藥物研發企業兩類，醫生只能作為拓展使用IND的發起人，根據參與患者的數量不同分為三種類型[3]，分別為單人患者拓展使用(包括緊急單人)、中型人群拓展使用和大規模人群治療性拓展使用。其中，單人患者拓展使用的準入標準是醫生確定使用研究性藥物潛在風險不大于疾病本身的危險，FDA確定患者無法通過其他途徑獲取該藥物。當FDA收到大量相同研究性藥物的單人患者拓展使用申請時，且該藥物有初步的證據表明其安全有效性，其藥理作用能夠證明拓展性使用是一種合理的治療選擇，并能夠接受預期范圍內的患者人數，便可進行中型人群拓展使用。當藥物的臨床試驗全部完成，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗數據可以證明其安全性和有效性，患者用藥不會存在重大的風險，同時藥物研發企業正積極申請藥品上市許可，此時可進行大規模人群治療性拓展使用。IRB負責審查拓展性使用計劃，包括知情同意書，以保證患者充分了解治療藥物的性質。FDA審核拓展性使用申請并且決定是否能夠進行。

1.1.2 同情用藥制度的歷史進程

美國是最先提出同情用藥的國家, 自20世紀70年代開始，美國就初步開始了同情用藥制度,其歷史沿革見表1[4-5]。

表1 美國同情用藥制度歷史沿革

2020年全球暴發新冠疫情，嚴重危害人類的健康，由于對這種突發的強傳染病的未知，一時間缺乏有針對性的治療藥物，美國在治療首例感染患者時，試用了處于研究階段的藥物瑞德西韋(Remdesivir)，該藥本是用于治療埃博拉病毒病。之后全球有多個國家參與進行瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床試驗，我國于2020年2月初在武漢啟動瑞德西韋臨床試驗，2月6日首批重癥患者接受用藥。美國在應對新冠疫情時的做法遵循了同情用藥制度，在患者別無其他治療選擇時提供了一種新的療法[6]。

1.2 藥物嘗試權制度

1.2.1 藥物嘗試權制度的立法沿革

拓展性使用制度加快了很多病情危急患者獲得研究性新藥的速度，由于研究性藥物的療效和副作用并沒有最終確定，為了提高患者獲取有效研究性藥物便利性和實現用藥風險的最小化，拓展性使用過程需要在FDA和IRB雙重批準與監管下進行。FDA發布了相關信息和申請表格，以便于患者、醫生和企業的申請，但這些信息和表格內容繁雜，為簡化流程，FDA發布了《關于簡化拓展性同情用藥申請表格的指南(草案)》，大大縮短了申請時間。單人患者拓展性使用申請通過IRB一名成員審查即可，不再需要通過小組全體審查[7]。流程簡化一直在進行，但雙重監管下仍阻礙了不少患者用藥。

很多無法獲得研究性藥物的患者為此提出法律訴訟，其中一個案例就是阿比蓋爾聯盟(Abigail Alliance)。被診斷患有癌癥的阿比蓋爾·巴勒斯(Abigail Burroughs)在治療無效后經醫生建議嘗試正處于臨床研究的兩種藥物，但由于不符合臨床試驗資格而被拒絕，為此通過媒體宣傳向國會施壓要求獲得試驗藥物，仍遭拒絕。在阿比蓋爾去世后，她的父親成立了阿比蓋爾聯盟，2003年，該聯盟以絕癥患者有權獲得完成第一階段臨床試驗藥物向FDA多次發起訴訟。雖以失敗告終，但對美國的藥品監管造成了極大的影響[8]。

由于司法判決的失敗，倡議者們開始尋求立法上的突破。2014年，喬什·哈迪(Josh Hardy)家族在社交媒體上發起主張讓絕癥患者獲得已通過Ⅰ期臨床試驗的藥物治療的運動，推動很多州通過了此類法律[9]，這些州法律的主要內容相似，因為它們基于金水研究所(Goldwater Institute)起草的立法提案[10]——當公民在接受現有治療手段無法達到有效結果，同時因不符合納入標準或者其他原因而不能參與到臨床試驗時，有權只通過醫生批準便可使用研究性藥物，因此，金水研究所也在推動立法過程中起到了重要作用。

2014年5月，科羅拉多州成為第一個通過《嘗試權法案》的州。截止到目前，美國已有41個州完成了嘗試權的立法[11]。在大部分州成功立法后，嘗試權的倡導者開始致力于聯邦立法。2018年5月，時任美國總統特朗普簽署了《嘗試權法案》(又稱《喬丹法案》)，修訂了《聯邦食品、藥品和化妝品法》第五章的相關條款[12]。

1.2.2 藥物嘗試權制度的主要內容

《嘗試權法案》對患者的準入標準、藥物的符合條件、臨床結果應用、報告義務和責任免除都作了規定。患者申請的準入標準：(1)被診斷患有危及生命的疾病，用盡已獲批準的治療并且無法參與到相關適合的臨床試驗中；(2)被符合條件且有良好聲譽的醫生證明；(3)向醫生提交書面知情同意書，或由患者的合法授權代表提出上述同意。藥物所需符合的條件：(1)已完成Ⅰ期臨床試驗；(2)根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》第五百零五條或《公共衛生服務法案》第三百五十一條尚未獲得批準使用；(3)正處于提交新藥申請或生物制劑許可申請階段，或正處于為獲得上市審批收集可以證明其安全性及有效性數據的臨床試驗階段，制藥企業保證藥品積極研發且未面臨停產。

《嘗試權法案》要求藥物研發公司需向FDA提交年度報告，包括給藥劑量、患者人數、藥物的用途以及一切已知的嚴重不良反應，由FDA通過其官網發布，FDA不可以根據臨床試驗結果而延遲或者限制試驗藥物的審評。還提出在向患者提供藥物的過程中，訴訟中的任何責任不得針對藥物研發公司、處方人、調劑人或其他個人實體，除非相關行為構成任何適用州法律下的故意不當行為、重大過失或故意侵權[13]。

1.2.3 藥物嘗試權引發的爭議

《嘗試權法案》一經出臺，立即引起了患者、醫生、藥品研發企業、司法界等的廣泛關注，也引發了諸多爭議。贊成者認為，患者有權利選擇使用對自己疾病有顯著治療效果或能夠延長生命的藥品，但同情用藥制度中FDA的嚴格監管明顯限制了患者的權利，而且藥品在通過Ⅰ期臨床試驗后其安全性已經得到了一定的保證，利弊權衡之下，使用已完成Ⅰ期臨床試驗的藥物顯然是他們最好的選擇。藥物研發企業在臨床試驗過程中，并不會因為藥物嘗試權而影響到入組臨床試驗的人數，反而當更多患者用藥后，用藥結果會給企業提供大量有效的數據，有助于新藥研發。反對者則認為，嘗試權不能真正地保證患者能夠用到藥物，只是賦予了他們對藥物研發企業的“詢問權”，如果患者因使用了研究性藥物而出現不良反應或死亡，會對藥品以及企業造成負面宣傳，出于這種考慮，藥物研發企業可能會拒絕患者的請求[10]。同時，他們還認為Ⅰ期臨床試驗是具有局限性的[14]，很多通過Ⅰ期臨床試驗的藥品在后續的試驗中會暴露出嚴重的副作用，最終并不能批準上市，因此，他們認為藥物嘗試權低估了使用研究性藥品的風險。

2 我國新《藥品管理法》相關條款的適用現狀與問題

2.1 在境外上市但國內未批準的進口藥使用現狀與問題

患有嚴重疾病且危及生命的患者可能會面臨這樣一個問題，境外上市的藥品中有適用于其病癥的藥物，由于國內未批準上市而無法獲得藥物，這種“可望而不可及”也導致了“藥神”們鋌而走險。國外新藥在國內上市，是解決我國患者對臨床急需領域藥品可及性的重要手段，但是需要根據其自身不同背景、臨床數據評價結果來確定臨床試驗要求，當安全有效性或者種族敏感性不能充分得到證明時，藥物需要進行臨床試驗，則會經歷一定的周期。

為加快境外已上市臨床急需藥品進入我國，國家藥品監督管理局藥品審評中心在2018年遴選出48個已上市臨床急需新藥，名單重點考慮近年來美國、歐盟和日本批準上市而國內未上市的用于罕見病治療，以及用于防治嚴重危及生命或嚴重影響生活質量的疾病，且尚無有效治療手段或具有明顯臨床優勢的新藥。對于名單中的藥品，尚未進行申報的或正在我國開展臨床試驗的，經申請人研究認為不存在人種差異的且提供支持性材料，均可提交或補交境外取得的全部研究資料，直接提出上市申請，國家藥品監督管理局將按照優先審評審批程序，加快審評審批[15]。

由于境外藥物質量安全的不確定，國家需嚴格監管，但重癥患者急需用藥具有特殊性，怎樣突破審評審批程序，更快更便捷地獲取到臨床急需的進口藥物，新《藥品管理法》中做出了相關規定與調整，未經批準進口的藥品不再按假藥論處，“未取得藥品批準證明文件生產、進口藥品”視情節嚴重程度接受懲處，但也明確了“未經批準進口少量境外已合法上市的藥品，情節較輕的，可以依法減輕或者免予處罰”的特殊情形。同時，在第六十五條中規定：“醫療機構因臨床急需進口少量藥品的，經國務院藥品監督管理部門或者國務院授權的省、自治區、直轄市人民政府批準，可以進口。進口的藥品應當在指定醫療機構內用于特定醫療目的。個人自用攜帶入境少量藥品，按照國家有關規定辦理。”很顯然，新《藥品管理法》在修訂過程中已經考慮到了部分患者對進口救命藥的需求，簡化了審評審批程序，提高了進口藥物對重癥患者的可及性。

2.2 我國的同情用藥制度現狀與問題

新《藥品管理法》中第二十三條規定：“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者。”這是我國首次在法律層面上制定了同情用藥制度。

在此之前，臨床試驗階段的藥物不能用于未進入臨床試驗的患者。該制度設計主要考慮患者的安全性，但對于那些危及生命又無藥可醫的患者而言，如果明明有可能有效的藥，只是未經批準就不能使用，這是不符合人性的，也與醫學倫理原則不符。新《藥品管理法》要求對還沒有批準的藥物，有證據獲益，患者也知情的前提下，就沒有條件加入臨床研究的患者，在臨床試驗機構研究者可以給予治療。這與美國拓展性使用不同，新《藥品管理法》規定適用的藥物是正在開展臨床試驗的藥物，對于用藥地點也有明確的限制規定，只能是在開展臨床試驗的機構，相較于美國，我國同情用藥的相關規定目前也還僅僅限于法律制度層面，實踐中還沒有出現大量相關案例，需要時間來檢驗立法的效果。

3 美國《嘗試權法案》對完善我國立法和司法的借鑒意義

美國從同情用藥制度到《嘗試權法案》，歷時已久，雖存在爭議，但也影響了廣泛絕癥患者的用藥可及性。相比而言，我國的同情用藥制度尚不成熟，可從美國成功做法中探索適合我國國情的借鑒與啟示，以完善我國的相關立法與司法。

3.1 制度設計與實踐相結合

將在實踐中證明是成功且可操作的做法進行總結歸納，上升為法律規范是立法的一個重要方法。《藥品管理法》自1980年啟動制定工作，1984年出臺，2001年首次修訂，2013年和2015年對個別條款做了修改，直到2019年8月再次做了修訂。在這段時間里，《藥品管理法》對我國藥品管理領域起到了規范指導作用，并且積累了很多成功的經驗，但是隨著行業發展、科研進步，新藥不斷出現，患者對藥物的需求也開始出現變化，對于患有絕癥無藥可救的患者，新藥的出現給他們帶來了極大的希望，而且隨著生活水平的提高，患者對藥物的質量要求和需求也在提高，所以醫藥領域開始面臨新的問題。嘗試權就是在美國部分民眾對于FDA過度監管的不滿以及終末期患者對于救命藥物的迫切需求的基礎上立法的，這也就說明了隨著時代發展，同情用藥已經不能完全滿足民眾的期望，所以需要保留同情用藥的優越之處的同時謀求進一步的法律權利。“藥品海外代購”的陸勇案曾引起廣泛討論，根據當時的《藥品管理法》，陸勇構成銷售假藥罪，司法過程中存在情理和法理的沖突，最終檢察院對陸勇作出不起訴決定[16]，這個案例在一定程度上推動了《藥品管理法》中關于假藥定義和境外上市但國內未批準進口藥使用相關條款的調整。

嘗試權存在爭議說明立法的成功與否需要時間和實踐去證明，因此，在法律的修改過程中對于那些成功的規定，需要具體精細化，提高針對性和可操作性。對于根據社會事件所反映的新問題，首先做出原則性規定，確保遇到相關事件能夠及時應對、進行規范，然后在實踐中繼續探索，獲取更多的經驗[17]，在不違背法律權威的同時，適當考慮情理因素。總之，在立法過程中，堅持政策引領，始終以問題為導向，保持國際視野，積極借鑒美國成功的監管經驗，立足國情，堅持改革創新，科學發展，將“中國問題”與“國際視野”充分結合，體現“中國特色”[18]。

3.2 明確各相關主體責任，完善實施流程

同情用藥和藥物嘗試權是一種拓展性臨床試驗，是對患有嚴重危及生命疾病的患者的一種人道主義關懷，但同樣也是一把雙刃劍，風險和利益并存。我國目前還處于逐步認識、探索階段。在制度完善期間，盡可能地平衡安全和風險是當前需要考慮的問題。美國同情用藥和嘗試權涉及多個主體，患者、醫生和藥物研發企業，明確規定了他們各自的責任義務，包括患者的病情診斷、知情同意和不良反應的報告等，我國目前并未有具體的明文規定，因此，國家應盡快通過立法或出臺相關文件，明確我國同情用藥實施的具體流程，以及實施過程中臨床試驗申辦者、醫生和患者等相關主體所需承擔的責任和義務。

首先，患者必須是患有嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病。在美國，醫生和企業都可以作為申請發起主體，但在實際中，企業很難關注到個體患者的申請需求。鑒于此，臨床試驗申辦者可向大眾公布試驗藥物適用的疾病、當前的治療結果、不良反應和預期效果，以供醫生和患者參考并選擇。雖然這是一項拓展性使用，但仍需遵循藥物臨床試驗的規定。在實施前，應向受試者或其監護人如實說明和解釋臨床試驗的目的和風險等詳細情況，取得受試者或其監護人自愿簽署的知情同意書。用藥期間，醫生負責患者的治療和記錄用藥報告，一旦發現存在安全性問題和其他風險的，臨床試驗申辦者應當及時調整臨床試驗方案、暫停或終止臨床試驗，并向國務院藥品監督管理部門報告。此外，可借鑒美國做法，根據申請相同藥物患者人數和藥物所進行的臨床試驗階段，進行不同規模人群的拓展使用，這不僅提高患者用藥的可及性，還有助于加速藥品研發及上市的進程。

3.3 建立緊急授權制度和責任豁免制度

新《藥品管理法》明確同情用藥的地點“在開展臨床試驗的機構內”，此規定或許是出于對我國醫療水平有限以及制度處于探索階段的考慮，但是給那些距離較遠或者身體狀況不允許奔波的患者造成了很大的障礙，且本身就是患有危及生命疾病的特殊患者。根據我國國情，目前完全脫離藥品監管機構和倫理審查即可實施是不現實的。因此，當面對臨床緊急需要的時候，不管是臨床試驗藥物還是國外已上市藥物，都應設置緊急授權制度，規避地點以及繁瑣程序的阻礙，盡可能地讓患者更快更好地用藥。

新《藥品管理法》完善了各項制度的同時，也從嚴設定了法律責任，監管執法部門在監督檢查過程中，適用法律責任時應當嚴格執法，從嚴處罰，但是在同情用藥中存在特殊性。就企業而言，臨床拓展性使用會加快藥品的上市進程，但在此過程中，沒有人能確保藥物足夠安全，不良反應或者更嚴重的后果都有可能發生，新藥研究便會隨之中斷，甚至之前所有的研究都會毀于一旦，給企業的經濟和聲譽帶來極大的負面影響。對醫生來說，治病救人是他們的本職，但治療效果也會給他們帶來潛在的法律風險，同時也會使醫患關系更加緊張。2019年，山東聊城一名主治醫師將一種境外推廣但國內未批準上市的抗癌靶向藥物“卡博替尼”推薦給患者家屬，患者通過第三途徑購買服用后出現了嚴重的不良反應，經查證，該醫生并未從中牟利，警方認為醫生的行為雖屬違法，但尚不構成犯罪，最終對他作出終止偵查的決定。這一系列潛在的風險，都有可能導致企業和醫生的消極作為，《嘗試權法案》里就提出在向患者提供藥物的過程中，非故意過失情況下訴訟中的任何責任不得針對相關主體。因此，為了提高藥物研發企業和醫生參與的積極性，在提供藥物過程中，如若發生因出現不良后果而造成的法律訴訟，在認定非故意情形下，應給予一定的責任免除。

4 結語

美國的同情用藥制度和藥物嘗試權使患有嚴重或危及生命疾病的患者在臨床試驗以外獲得研究性藥物，雖存在很多爭議，但在患者已用盡一切治療方法，別無選擇下通過立法授權取得合法獲得藥物的途徑，將帶給他們生命的希望。我國對于危重患者使用處于臨床試驗中的藥品和國外上市國內未批準的兩類國內未注冊上市藥品，新《藥品管理法》都做了新的規定，我國首次在法律層面上明確了同情用藥制度，處于初步階段，結合國內現狀和美國的藥物嘗試權的相關經驗，繼續完善我國的立法和實施流程，對于這部分急危重癥患者生命健康的延續善莫大焉。