肥胖患兒急性闌尾炎術后切口感染的治療方案優化*

王佳，汪震，余世榮，于慧斌，余緒明

[1.湖北省十堰市人民醫院(湖北醫藥學院附屬人民醫院)藥學部，十堰 442000；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030]

急性闌尾炎系退化的闌尾發生的炎癥，是全球范圍內引起急腹癥最常見的原因之一，《2017 WSES指南：腹腔內感染的管理》指出，在腹腔感染的病因中，因闌尾炎引起腹腔感染比例最高[1-2]。目前手術為急性闌尾炎的主要治療方法，但腹腔鏡闌尾切除術后切口感染比例達6.2%[3]。此外，《中國兒童肥胖報告》肥胖在全球兒童和青少年中流行，2014年中國>7歲學齡兒童肥胖檢出率達7.3%，2020年檢出率預計達22.3%[4]。而國內外研究均證實，肥胖患者較營養正常患者腹部手術后的切口感染率明顯升高[5-7]。因此，肥胖患兒急性闌尾炎術后切口感染的預防和治療成為外科醫生和臨床藥師日益關注的問題。筆者回顧1例肥胖患兒急性闌尾炎術后切口感染的治療過程，介紹臨床藥師參與治療的方法及效果。

1 病歷資料

患兒，男，13歲，身高161 cm，體質量70 kg，體質量指數(BMI)27.00 kg·(m2)-1。

患兒于1 d前無明顯誘因出現右下腹疼痛，為持續隱痛，陣發加劇，不向其他部位放射，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無腹瀉、發熱等不適；起病后未行特殊診治，門診查血常規：白細胞計數19.15×109·L-1，中性粒細胞計數16.95×109·L-1；C反應蛋白 11.10 mg·L-1；闌尾彩超提示右下腹指狀低回聲(腫大闌尾可能)。以“急性闌尾炎”收入院。否認慢性病史、傳染病史、手術及外傷史；否認食物藥物過敏史。

入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏84次·min-1，呼吸率21次·min-1，血壓 112/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，步入病房，急性痛苦面容；雙肺呼吸音清晰，無干濕啰音；腹飽滿，未見腸形及蠕動波；未觸及包塊，肝脾肋下未及，右下腹腹肌稍緊張，麥氏點壓痛明顯，伴反跳痛，結腸充氣試驗陽性，雙側輸尿管點無壓痛；移動性濁音(-)，腸鳴音3次·min-1；雙腎區無叩擊痛。生理反射存在，病理征未引出。入院診斷：急性闌尾炎。

2 主要治療經過

入院后于2018年4月6日行急診腹腔鏡下闌尾切除術，術前30 min予注射用鹽酸頭孢替安 1.5 g，靜脈滴注。術中腹盆腔未見明顯滲液，闌尾位于盲腸外側位，約8 cm×0.7 cm，闌尾充血、水腫明顯，闌尾腔內有糞石。術中診斷：急性化膿性闌尾炎。手術時間共50 min。術后予注射用鹽酸頭孢替安 1.5 g，q12h，靜脈滴注。術后第3天，患者未訴特殊不適。體檢：腹平軟，切口敷料少量滲液，腹部無明顯壓痛及反跳痛。腹腔引流管引流出淡紅色液體約10 mL。血常規示：白細胞計數15.92×109·L-1，中性粒細胞百分數82.0%，肝腎功能及電解質未見明顯異常。術后第5天，患兒訴戳孔周圍疼痛。體檢：腹平軟，右側戳孔可見少量黃色滲液溢出，未見胃腸形及蠕動波；未觸及包塊，腹部無壓痛及反跳痛；移動性濁音(-)，腹腔引流管引流出淡紅色液體約5 mL。輔助檢查：血常規示白細胞計數23.59×109·L-1，中性粒細胞百分數82.0%；超敏C反應蛋白(hs-CRP)142.10 mg·L-1；尿常規未見明顯異常；復查彩超示腹腔少量積液。臨床藥師會診后建議停用頭孢替安，換用哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，建議首選哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8h，延長輸注時間至4 h。后因患者青霉素皮膚試驗陽性更換為頭孢哌酮/舒巴坦(2：1) 1.5 g，q8h。術后第7天，訴戳孔周圍輕度疼痛，右側戳孔可見少量滲液溢出。病理檢查報告：急性蜂窩織性闌尾炎伴周圍炎；復查血常規示：白細胞計數13.29×109·L-1。術后第8天，回報分泌物細菌培養+藥敏結果：屎腸球菌(+++)，萬古霉素，替考拉寧，利奈唑胺敏感，高濃度鏈霉素中介，其余耐藥。臨床藥師建議繼續給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染治療。術后第12天，患兒未訴特殊不適。體檢：腹平軟，右側戳孔未愈合，可見少量滲液溢出，輔助檢查：復查血常規示白細胞計數8.54×109·L-1，hs-CRP 6.6 mg·L-1，肝腎功能未見明顯異常。停用頭孢哌酮/舒巴坦。術后第14天，患兒家長要求出院。出院診斷：急性化膿性闌尾炎。2018年5月5日回訪患者，出院后未再出現切口周圍疼痛，于門診換藥6 d后戳孔完全愈合。

3 討論

3.1術后切口感染的原因分析 一項納入314 244例急性闌尾炎患兒的研究表明，肥胖患兒的闌尾穿孔率(32.03%)、術后并發癥發生率(6.87%)、平均住院日及住院總費用均較非肥胖患兒明顯增加[8]。腹腔鏡闌尾切除術后切口感染主要與BMI、年齡、營養不良及合并基礎疾病等患者因素，及預防使用抗菌藥物、手術時間、闌尾炎類別等因素有關；BMI≥24 kg·(m2)-1，年齡≥60 歲的患者及壞疽穿孔性急性闌尾炎，手術時間≥1 h，切口感染的發生率更高[7]。該患兒13歲，BMI為27.0 kg·(m2)-1，既往病史無特殊，病理檢查為急性化膿性闌尾炎，手術時間50 min。因此預防用抗菌藥物欠合理及肥胖可能是該患者發生術后切口感染的重要原因。

抗菌藥物對預防闌尾切除術后切口感染非常重要[9]。所有急性闌尾炎患者均應術前給予抗菌藥物，但不同指南對是否聯合甲硝唑存在差異。依據2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》，推薦的預防用藥為第1和第2代頭孢菌素±甲硝唑或頭霉素，或頭孢曲松±甲硝唑(±表示可聯合或不聯合)[10]。而2013年發布的《外科手術抗菌藥物預防使用臨床實踐指南》推薦頭孢西丁，頭孢替坦，頭孢唑林+甲硝唑[11]。《ABX指南——感染性疾病的診斷與治療》推薦單藥預防及治療可采用替卡西林/克拉維酸，阿莫西林/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦等；推薦聯合預防及治療可采用甲硝唑聯合下列藥物之一：頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢噻肟、慶大霉素等[12]。《桑福德抗微生物治療指南(第48版)》建議使用頭孢唑林+甲硝唑，頭孢曲松+甲硝唑，頭孢西丁，頭孢替坦或厄他培南[13]。病理研究指出闌尾梗阻是闌尾炎的主要病因，梗阻后細菌在病變闌尾內過度生長，初期以需氧細菌為主，后期需氧菌和厭氧菌混合感染更常見[14]。有研究表明，對于手術部位污染風險低(正常闌尾及存在炎癥但未化膿的闌尾)的闌尾切除術，預防用藥不聯合覆蓋厭氧菌的甲硝唑可能是合理的[15]。但患者術中診斷為急性化膿性闌尾炎，厭氧菌混合感染可能性大。因此，該患兒選擇預防抗菌藥物應考慮覆蓋厭氧菌。

肥胖可能是本例患兒發生術后切口感染的另一重要原因。依據我國國家衛生健康委員會2018年發布的《學齡兒童青少年超重與肥胖篩查》，13歲男性青少年若BMI值≥25.2 kg·(m2)-1則判定為肥胖。該患兒BMI值為27.0 kg·(m2)-1。多項研究表明，即使給予抗菌藥物進行預防，肥胖仍是手術部位感染的獨立危險因素[16]。在腹部清潔和清潔污染手術中，肥胖患者手術部位感染的發生率顯著升高[17]。

另有研究表明肥胖患者不僅術后切口感染發生率升高，抗菌藥物治療失敗率也顯著升高[18]。對肥胖患者的藥動學研究表明肥胖引起的機體相關病理生理改變，不影響藥物的吸收，但是直接引起藥物的分布和清除改變；主要體現在脂肪組織增加導致藥物的表觀分布容積(apparent volume of distribution，Vd)，以及組織器官改變導致藥物總清除率(clearance，CL)改變；在肥胖成人中肌酐清除率的增加引起經腎排泄藥物的清除增加[19]；肥胖患者需要的抗菌藥物劑量往往更高，以便保持足夠的血藥濃度和組織濃度[20]。本例患兒予頭孢替安手術預防用藥，而肥胖者頭孢替安的Vd較非肥胖者增加50%～68%，CL增加25%～63%[19]。意味著常規劑量頭孢替安對該肥胖患兒可能存在劑量不足。筆者并未見國內外文獻關于肥胖患者頭孢替安預防用藥劑量的相關推薦。使用頭孢唑林2 g用于外科手術預防用藥時，成人肥胖患者可能無需調整劑量[21]；肥胖患者術前予頭孢西丁40 mg·kg-1較模擬的2 g劑量預防效果好，但血清和組織濃度并未達到理想的藥效動力學(pharmacodynamics，PD)要求[22]。因此肥胖成人患者圍手術期預防用抗菌藥物劑量目前未達成一致推薦意見。在肥胖兒童中，劑量調整策略亟待進一步的研究證實。

3.2肥胖闌尾炎患者術后切口感染的抗菌藥物的劑量調整 由于在急性闌尾炎切口感染患者培養出的細菌中產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)大腸埃希菌的比例達29.4%，產ESBLs肺炎克雷伯菌的比例達37.5%[23]。且患者存在手術及曾使用頭孢類藥物等產ESBLs細菌感染危險因素[24-25]，不排除產ESBLs腸桿菌科細菌感染的可能。因此，綜合文獻資料及患者情況，臨床藥師建議選用可覆蓋厭氧菌和產ESBLs腸桿菌科細菌的哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，但給藥劑量應當如何調整呢？雖然兩藥說明書中對肥胖兒童均未有明確的劑量調整建議，但哌拉西林/他唑巴坦在肥胖成人中研究較多。給予哌拉西林/他唑巴坦3.375 g，q6h，治療肥胖成人患者腹腔感染時較非肥胖患者的治愈率低，僅為65%，推薦肥胖成人采用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8h，延長輸注時間至4 h的給藥方案[26-27]。因患兒是否存在深部器官腔隙感染尚不能排除，且哌拉西林/他唑巴坦說明書中成人與12歲以上青少年用藥劑量一致，臨床藥師會診時建議該患兒的給藥方案為4.5 g，q8h，延長輸注時間至4 h。后因患兒行青霉素皮膚過敏試驗結果為陽性，而未使用哌拉西林/他唑巴坦。

但對于肥胖患者使用頭孢哌酮/舒巴坦如何進行劑量調整筆者未見國內外文獻報道。頭孢哌酮/舒巴坦(2：1)常規的用法用量為，小兒30～60 mg·kg-1·d-1，分2～4次。有研究表明，對于肥胖患者使用雙倍常規劑量的頭孢菌素可產生與非肥胖患者使用標準劑量頭孢菌素相似的藥物濃度，這種方法成本相對較低且安全性較好[28]。按PAI等[28]提出雙倍常規劑量的方法，該患兒需要60～120 mg·kg-1，分2～4次給藥。在非肥胖兒童患者中，抗菌藥物的劑量調整一般采用實際總體質量 (total body weight，TBW)。而在肥胖兒童中，對于β-內酰胺類及氨基苷類藥物等親水性藥物一般以校正體質量 (adjusted body weight，ABW) =IBW+[C×(TBW-IBW) ]來計算給藥劑量；其中IBW為理想體質量(ideal body weight)，C是校正因子，一般C為0.3[19，29]。對于β-內酰胺類藥物，ABW=IBW+0.3×[TBW-IBW][30]，該患兒頭孢哌酮/舒巴坦的劑量調整過程為：IBW=同年齡同性別第50百分位BMI值×身高 (m)2(即18.7×1.61×1.61)，計算該患兒的IBW為48.47 kg[31]，則ABW =48.47+0.3×(70-48.47)=54.93 kg，頭孢哌酮/舒巴坦(2：1)最低每日總劑量= 54.93×60=3 295.8 mg，最大日劑量不超過12 g。故臨床藥師建議頭孢哌酮/舒巴坦1.5 g，q8h的給藥方案。醫生同意換用頭孢哌酮/舒巴坦治療2 d后，患者切口感染癥狀明顯好轉，血常規示白細胞計數明顯下降，抗感染治療有效。

3.3分泌物培養為屎腸球菌的意義 臨床藥師會診并調整抗菌藥物治療方案治療3 d后，患者傷口分泌物細菌培養及藥敏結果示：檢出屎腸球菌(+++)，萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感，高濃度鏈霉素中介，其余耐藥。一般而言，分離出腸球菌并不一定需要針對性治療，而應視患者的個體情況判斷[32]。因調整抗菌藥物方案后，患者一般狀況良好，無發熱，腹痛，切口疼痛較前減輕。復查血常規白細胞計數較前明顯下降(術后第5天查白細胞計數23.59×109·L-1， 術后第7天查白細胞計數13.29×109·L-1)，所以繼續頭孢哌酮/舒巴坦方案，沒有針對屎腸球菌治療。