伏立康唑致低鉀血癥1例

何慧麗，王茜，李玉芳，孟海陽(yáng)

(1.河南省安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院、河南科技大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥劑科，安陽(yáng) 455000；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院藥劑科，鄭州 450000；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052)

1 病例介紹

患者，男，28歲，身高172 cm，體質(zhì)量65 kg。2019年3月21日因“間斷性咳嗽、咯痰伴發(fā)熱17 d余”入院治療。既往無(wú)高血壓、心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)史，無(wú)糖尿病、腦血管疾病病史。2019年3月22日，實(shí)驗(yàn)室檢查示：降鈣素原(PCT)0.12 ng·mL-1；半乳甘露聚糖(GM)0.98 μg·L-1；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)96 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)52 U·L-1。CT示肺炎伴胸腔積液、腹腔積液。T-spot(-)。肝膽胰脾彩超、腫瘤標(biāo)志物、尿常規(guī)、血常規(guī)、大便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。2019年3月22日，給予阿莫西林克拉維酸鉀注射液1.2 g，q8h，靜脈滴注；左氧氟沙星注射液0.6 g，qd，靜脈滴注；鹽酸氨溴索注射液60 mg，qd，靜脈滴注，經(jīng)驗(yàn)治療。2019年3月23日，在原方案基礎(chǔ)上加用利福平膠囊0.45 g，qd，po；異煙肼片0.3 g，qd，po，同時(shí)給予異甘草酸鎂注射液100 mg，qd，靜脈滴注。完善胸部增強(qiáng)CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，活檢報(bào)告：鏡下僅見(jiàn)炎性滲出及變性壞死組織；穿刺液抗酸染色(-)。支氣管灌洗液：革蘭染色可見(jiàn)45 °分枝鹿角樣有隔菌絲，疑似曲霉菌；抗酸染色、六胺銀染色陰性；免疫熒光發(fā)現(xiàn)有隔菌絲，提示真菌感染。2019年3月30日，復(fù)查肝、腎功能及電解質(zhì)均正常，停用利福平膠囊、異煙肼片、異甘草酸鎂注射液，更換為伏立康唑片(成都泰和健康科技集團(tuán)股份有限公司華神制藥廠，批號(hào)：181102，規(guī)格：每片50 mg)，用藥第一個(gè)24 h給予負(fù)荷劑量400 mg，q12h，開(kāi)始用藥24 h后給予維持劑量200 mg，q12h。2019年4月2日，伏立康唑血藥谷濃度0.18 μg·mL-1(正常參考范圍1.0～5.5 μg·mL-1)。2019年4月3日，調(diào)整伏立康唑片給藥方案為400 mg，q12h，po。2019年4月5日，伏立康唑血藥谷濃度1.64 μg·mL-1。

2019年4月6日約16：30，患者訴右上肢無(wú)力，偶有畏光，2019年4月7日凌晨約2：00，患者醒來(lái)覺(jué)四肢無(wú)力，不能動(dòng)彈，無(wú)麻木疼痛。查血?dú)夥治觯?.2 mmol·L-1。立即給予5%葡萄糖注射液500 mL +10%氯化鉀注射液1.5 g，qd，靜脈滴注，同時(shí)給予氯化鉀緩釋片500 mg，bid，po，甲鈷胺片0.5 g，tid，po，并停用可能會(huì)加重肌無(wú)力癥狀的藥物左氧氟沙星注射液。當(dāng)日動(dòng)態(tài)心電圖檢查正常。2019年4月8日，患者肌無(wú)力癥狀稍好轉(zhuǎn)，復(fù)查血鉀3.86 mmol·L-1，伏立康唑血藥谷濃度7.44 μg·mL-1。2019年4月9日請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，患者無(wú)病理體征，考慮低鉀血癥。懷疑伏立康唑所致不良反應(yīng)，將伏立康唑片給藥方案調(diào)整為100 mg，q12h，同時(shí)停用氯化鉀注射液、氯化鉀緩釋片及甲鈷胺片。2019年4月10日，患者訴肌無(wú)力癥狀明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查伏立康唑血藥谷濃度為4.88 μg·mL-1。復(fù)查胸腹部CT，胸腔積液、腹腔積液較2019年3月22明顯吸收。2019年4月11日，患者肺部癥狀好轉(zhuǎn)，肌張力檢查正常，出院。

2 討論

該患者在治療過(guò)程中使用多種藥物，其中異甘草酸鎂作為第4代甘草酸制劑，有引起假性醛固酮癥導(dǎo)致低血鉀的報(bào)道[1]，但使用該藥過(guò)程中及停藥當(dāng)天檢查患者電解質(zhì)均未見(jiàn)異常，低鉀血癥發(fā)生時(shí)該藥已停用1周，考慮異甘草酸鎂導(dǎo)致的低鉀血癥可能性小；利福平、異煙肼未見(jiàn)引起低鉀血癥的報(bào)道，發(fā)生低鉀血癥時(shí)均已停用1周，停用時(shí)查血鉀正常，考慮二者所致低鉀血癥可能性小；合并使用的藥物阿莫西林克拉維酸鉀、左氧氟沙星、氨溴索，均未見(jiàn)低鉀血癥不良反應(yīng)的報(bào)道；同時(shí)患者低鉀血癥發(fā)生期間，患者亦主訴偶有畏光，該不良反應(yīng)為伏立康唑給予負(fù)荷劑量時(shí)常見(jiàn)。

根據(jù)Naranjo不良反應(yīng)評(píng)分量表，伏立康唑引起的低鉀血癥得分7分，評(píng)價(jià)為“很可能”，具體分析如下：①已有伏立康唑致低鉀血癥的相關(guān)報(bào)道[2-3](+1分)；②低鉀血癥在連續(xù)服用伏立康唑片后1周發(fā)生(+2分)；③給予補(bǔ)鉀治療、停用可加重肌無(wú)力癥狀的藥物左氧氟沙星注射液并將伏立康唑片減量后緩解(+1分)；④發(fā)生低鉀血癥時(shí)，患者伏立康唑血藥濃度明顯高出正常范圍(+1分)；⑤患者電解質(zhì)水平監(jiān)測(cè)及肌無(wú)力表現(xiàn)為該不良反應(yīng)的客觀證據(jù)(+1分)；⑥患者伏立康唑片減量后未再出現(xiàn)類(lèi)似癥狀(+1分)。

國(guó)內(nèi)鮮有伏立康唑引起低鉀血癥的報(bào)道。值得注意的是，該患者使用伏立康唑后第4天血藥濃度明顯低于正常值，查看患者病史及用藥史，考慮與之前使用的利福平可能存在一定關(guān)系。NIEMI等[4-5]報(bào)道利福平的藥動(dòng)學(xué)相互作用研究，利福平為肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，1～2周可以達(dá)到完全誘導(dǎo)，停藥后誘導(dǎo)效應(yīng)可持續(xù)約2周。該患者服用伏立康唑第5天，劑量加倍至400 mg，q12h，第7天血藥濃度1.64 μg·mL-1，第9天7.44 μg·mL-1。考慮這與利福平停藥后隨著停藥時(shí)間的延長(zhǎng)誘導(dǎo)效應(yīng)逐漸減弱，伏立康唑受肝藥酶水平影響逐漸減小，導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度快速升高有一定關(guān)系。

本案例提醒廣大醫(yī)務(wù)人員，使用利福平和伏立康唑這類(lèi)肝藥酶相關(guān)的藥物時(shí)需密切注意藥物相互作用。利福平為肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，停用后1～2周，需注意去誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，有序進(jìn)行伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，合理調(diào)整用藥劑量，防止或減小藥物不良反應(yīng)。