長期應用質子泵抑制藥與胃癌的關聯性研究進展

伊春芳

(遼寧中醫藥大學附屬醫院藥學部，沈陽 110032)

胃癌是最常見的惡性實體瘤之一，是癌癥相關死亡的第三大原因[1]。其重要危險因素包括男性老年、種族、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染、飲食因素、抽煙和家族史等。就胃因素而言，萎縮性胃炎和腸上皮化生被證實是癌前病變[2]。韓國的一項研究表明，與對照組相比，腸上皮化生的受試者患有胃癌的風險增加10倍以上[3]。質子泵抑制藥(proton pump inhibitor，PPIs)是目前最有效的酸抑制劑，廣泛用于各種酸相關性疾病的治療。然而，長期使用PPI的潛在不良反應逐漸突出，包括艱難梭菌感染、肺炎、骨折、癡呆和慢性腎病和小腸細菌過度生長等[4]。流行病學研究表明，長期應用PPI與胃腸道腫瘤的發生呈正相關。因此有專家表明應定期重新評估長期使用PPI的劑量，并且需要確定盡可能小的有效劑量[5]。PPIs對萎縮性胃炎或腸上皮化生等癌前病變的影響尚不完全明確，因此需要進行全面研究。筆者在本文關注PPIs在胃黏膜病變中可能的作用機制和相關臨床研究，簡述PPI的長期使用與相關胃惡性腫瘤發展的影響。

1 PPI的藥理作用

PPI為酸誘導活化的前體藥物，其主要結構由一個吡啶環和一個苯并咪唑環及各種類型支鏈組成。由于PPI為弱堿化合物，其一級pKa在3.8～4.9，因此可以迅速穿透胃壁細胞膜，選擇性地在胃壁細胞分泌小管中(pH值約為1)聚集。這種酸空間依賴性是PPI發揮治療作用的第一個重要特性，可以使PPI在分泌小管中的濃度比在血液中的濃度高約1000倍[6]。第二個重要步驟是PPI從累積的前體藥物到活化物質的酸依賴性轉化過程，即通過與分泌小管膜上質子泵上的氫離子(H+)相結合，結合后PPI失去膜穿透性，在高酸的環境下轉化為亞磺酸或亞磺酰胺，亞磺酰胺再與質子泵中α-亞基中的一個或多個半胱氨酸分子的SH殘基共價結合形成二硫鍵，從而不可逆抑制質子泵的酸分泌功能，阻斷胃酸分泌的最后步驟。由于共價結合，其抑酸作用持續時間比血漿半衰期長得多。

有研究表明，胃壁細胞中25%的質子泵將在24 h內被新合成的泵取代[7]，新質子泵產生后，胃壁細胞才能恢復泌酸功能，因此這也是PPI抑酸作用強、時間長的原因。即使在長期連續給藥后，其酸抑制作用也不會降低，這與H2受體拮抗劑(H2RA)不同。由于所有目前可用的PPI具有相同的分子結構，因此PPI類藥物都具有相似的藥理學特征。此外，PPI不但可以抑制基礎胃酸的分泌，對于乙酰膽堿、組胺及胃泌素等刺激產生的胃酸也有良好的抑制作用。

2 PPI的長期應用與胃癌發生的可能作用機制

目前，長期應用PPI 與胃癌發生的關聯，研究者比較認可的機制是PPI通過胃酸的分泌減少介導的高胃泌素血癥[8]。胃泌素是一種多功能的多肽激素，主要由胃竇和上段小腸黏膜G細胞分泌產生，既可以直接作用于胃壁細胞刺激產生胃酸，也可以通過刺激腸嗜鉻樣(enterochromaffin-like，ECL)細胞分泌組胺間接促進胃酸分泌，還可以促進細胞生長[9]。PPI通過降低胃酸分泌、升高胃內pH值，對G細胞產生負反饋作用，從而增加血漿胃泌素濃度。由于ECL表面高度表達膽囊收縮素-2(cholecystokinin-2，CCK-2)受體，而該受體是胃泌素的靶細胞，因此高胃泌素會刺激ECL的增殖，造成胃底黏膜ECL數量的增加，并且可能造成胃神經內分泌腫瘤(neuroendcrine tumors，NETs)的形成[10]。生長抑素介導的胃泌素釋放對胃竇G細胞的負反饋作用也經常被長期使用PPI和其他抗酸藥引起的胃酸過少所抑制，從而導致高胃泌素血癥和胃黏膜或ECL細胞增生[11]。李聰等[12]在研究短期和長期使用埃索美拉唑對大鼠胃黏膜的影響中發現，埃索美拉唑不但通過GAS對胃黏膜產生影響，并呈一定的時間和劑量依賴性，短期用藥主要影響ECL細胞增殖，長期使用還會影響壁細胞增生，大劑量應用可能導致胃主細胞和D細胞減少。LUNDELL等[8]進行一項系統回顧性研究中，納入1920例長期服用PPI 的患者，結果表明，長期(>3年)使用PPI者，其平均胃泌素水平上升到1～3倍正常上限，并懷疑胃泌素的升高在胃癌發展中起促進作用[13-15]。

目前胃類癌腫瘤分為3型[16]，1型為伴有高泌素血癥，生物學特性良好，很少侵入胃壁或轉移到遠處器官；2型為伴有多發性內分泌腺瘤，3型為不伴有高泌素血癥，通常為惡性[17-18]。有研究發現高級別慢性萎縮性胃炎患者血漿中胃泌素濃度增加，偶爾會出現1型胃神經內分泌腫瘤[19-20]，但這種類癌的風險很低，一項研究[21]表明接受不同劑量埃索美拉唑治療1326例患者，隨訪6～12個月進行連續胃活檢，5%～12%患者在最終活檢中檢測到單個、線性或小結節性增生。然而沒有ECL細胞發育不良，類癌或瘤形成的情況。而基于對實驗動物進行的研究，發現長期PPI給藥至少在嚙齒動物中發展伴隨高胃泌素血癥的胃神經內分泌腫瘤[22]。第二個可能機制為在高胃泌素條件下，如慢性萎縮性胃炎或長期使用PPI時，胃泌素本身對泌酸黏膜以及ECL細胞具有營養作用[23]。一項動物研究表明，對Hp感染的蒙古沙鼠進行高鹽飲食可顯著增加血清胃泌素水平和黏膜炎癥，而這種現象可通過使用胃泌素拮抗劑得到改善[24]。

3 長期使用PPI與胃癌發展的關聯性證據

CHEUNG等[25]研究表明，在接受根除治療的Hp感染患者中，PPI的使用與胃癌呈正相關。該研究納入63 000例成人Hp感染患者，患者接受基于克拉霉素的三聯療法。為消除原發性偏倚，在研究前6個月或Hp根除治療后12個月內被診斷胃癌患者排除。此外，盡量減少Hp誘導胃癌發生的影響，僅招募成功接受根除治療的患者。結果提示PPI的使用顯著增加患胃癌的風險。且PPI與胃癌之間的正相關性提示與劑量和持續時間呈依賴關系。這項研究具有重要意義，因為它證明長期使用PPI后胃癌的風險增加，即使在成功根除Hp后也是如此。

TRAN-DUY等[26]對三項觀察性研究的系統評價顯示，PPIs與胃癌風險增加有關[OR=1.43，95%CI(1.23，1.66)]，但當根據PPI使用的持續時間(<1年，1年和>3年)研究PPI的影響時，觀察到不一致的結果。如果僅將PPI使用<1年的患者與非PPI使用者進行比較，則OR=1.76，95%CI(1.24，2.52)。而使用PPI 1年患者無統計學上顯著相關性[OR=1.31，95%CI( 0.79，2.19)]，但使用PPI>3年患者風險最大[OR=2.45，95%CI(1.41，2.45)]。因此認為PPI 可在短期內使用；當使用時間超過3年時，尤其PPIs和Hp感染協同時，會增加胃癌風險。

CHEUNG等[25]還進行一項全區域的回顧性隊列研究，旨在分析Hp根除患者中使用PPI與胃癌的關系。結果表明，PPI的使用(定義為至少每周使用)與胃癌風險增加相關[HR=2.44，95%CI(1.42，4.20)]。與未使用PPI組比較，PPI使用組胃癌風險隨著使用頻率(每周間斷使用HR=2.43，每日規律使用HR=4.55)和持續時間(1年HR=5.04，2年HR=6.65，3年HR=8.34)的增加而上升。

日本的一項研究將3年間接受內鏡檢查時發現胃黏膜黑斑64例患者納入研究，將黑斑的內鏡檢查結果定義為胃黏膜中的黑色素沉著[27]。結果64例黑斑患者中正在服用PPIs 44例(68.8%)。所有黑斑僅在胃底腺區域被識別。41例(64.1%)有多個(>10個)黑斑。這些黑斑根據部位分為兩種不同的類型：扁平黏膜和胃底腺息肉。病理學上，胃壁細胞突起，胃底腺囊腫和胃底腺囊腫中褐色色素沉著分別為26例(76.5%)，23例(67.6%)和6例(17.6%)。而這種黑斑被認為可能是PPI誘導的新型胃癌的一種。

3.1PPI對不同亞組胃癌的影響 在7項研究的薈萃分析中，WAN等[28]發現PPI導致胃癌的風險在亞洲人中比白人更為顯著[OR=2.44，95%CI(1.89，3.00)；OR=1.86，95%CI(0.54，3.18)]。PPIs對胃癌的影響也是位點特異性的，非賁門癌的風險高于賁門胃癌[OR=2.45，95%CI(1.44，3.45)；OR=1.64，95%CI(0.23，3.51)]。

在瑞典的全國性研究[29]中，PPI的風險在男性[SIR=3.65，95%CI(3.45，3.85)]和女性[SIR=3.07，95%CI(2.87，3.28)]之間相似。與非PPI使用者[SIR=22.76，95%CI(15.94，31.52)]相比，PPI使用者風險最高年齡范圍為<40歲，70歲以下PPI使用者風險最低，說明PPI風險在年輕人群中最為明顯。可能原因包括與肥胖相關的萎縮性胃炎患病率增加[30]以及年輕人群中胃癌發生發展的加速(家族史陽性的可能性更高[31])，因此增加對PPI潛在致癌作用的易感性。該項研究還進行了PPI不同適應證的分層分析[29]，其中Hp陽性者[SIR=9.76，95%CI( 8.87，10.71)]的風險遠大于Hp陰性者[SIR=2.91，95%CI(2.78，3.05)]。在PPI的常見適應證中，消化性潰瘍(peptic ulcer disease,PUD)患者風險最高[SIR=8.75，95%CI(8.12，9.41)]，而胃十二指腸炎[SIR=3.68，95%CI(3.31，4.09)]、消化不良[SIR=3.07，95%CI(2.58，3.63)]和胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)患者[SIR=3.04，95%CI(2.80，3.31)]的風險相似。

3.2不同PPI對胃癌風險的影響 動物研究表明，長效PPIs可能會產生更高的胃腫瘤風險，因為在更高濃度-時間條件下全身暴露更多，從而導致胃泌素刺激更多[32-33]。然而，薈萃分析結果表明，不同的PPI可以基于效力互換使用，這種效力反映在24 h內pH值>4的百分比時間(奧美拉唑30 mg相當于蘭索拉唑30 mg、埃索美拉唑20 mg和雷貝拉唑20 mg)[34]。

美國食品藥品管理局(FDA)對61 864例PPI使用者進行長期隨訪研究發現，不同的年齡、性別、Hp治療、累積PPI使用量和PPI使用總年數，泮托拉唑(長效PPI)和其他短效PPI的胃癌風險相當[奧美拉唑，埃索美拉唑，蘭索拉唑或雷貝拉唑的任意組合；HR=0.68，95%CI(0.24，1.93)]。盡管每日兩次PPI抑制胃酸產生的持續時間比每日一次劑量時間長[34]。

雖然一些研究表明長期使用PPI與胃癌風險之間存在顯著關系。然而，由于研究設計的局限性和遺漏的主要混雜變量，目前結論還不能確定。此外，還存在沖突的數據，例如，盡管美國是最常見和長期使用的國家之一，但胃癌的發病率相對較低[35]。因此，需要更有力的證據，包括精心設計的大規模前瞻性研究，以支持長期PPI使用與胃癌之間的潛在關聯。

3.3PPI對胃癌細胞的抑制作用 PPI在胃癌中具有雙重效應，除了長期應用可能導致胃癌發生外，在一定程度上也會對胃癌細胞產生抑制作用，進而影響胃癌發展。首先，腫瘤微環境通常發生酸度變化，如實體瘤中，細胞外pH值為酸性，細胞內pH值為中性至堿性，而正常組織中微環境pH值通常保持堿性。這種現象導致堿性較低的細胞毒性藥物在細胞內濃度降低，例如順鉑、氟尿嘧啶、長春新堿或多柔比星[36]。而PPI通過抑制腫瘤細胞的液泡型ATP酶(V-ATPase)，堿化腫瘤微環境并在細胞內靶標中保留弱堿性細胞毒性藥物，從而有助于克服腫瘤細胞的耐藥性并增強對細胞毒性藥物的化學敏感性[37]。

其次，PPI對癌細胞干性的調節起一定作用。由于癌癥干細胞(cancer stem cell，CSC)在化學抗藥性的發展以及癌癥轉移中起著關鍵作用[38]，而ATP結合盒(adenosine triphosphate-binding cassette，ABC)轉運蛋白的幾種家族蛋白，例如P-糖蛋白、多藥耐藥相關蛋白1(multidrug resistance-associated protein-1，MRP-1)、肺部耐藥相關蛋白(lung resitance-related protein，LRP)和乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)在CSC中高度表達，并通過增強藥物外排泵的活性來促進MDR[39]。PPI可通過修飾厭氧糖酵解和ABC轉運蛋白來降低固體癌細胞的化學耐藥性[40]。

PPI調制蛋白酪氨酸磷酸酶1(scr-homology domain 2-containing protein tyrosine phosphatase-1，SHP-1)/信號轉導和轉錄激活因子3(singnal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信號軸是其抑制胃癌進展的另一重要原因。由于磷酸化的STAT3通過上調胃癌細胞中相關的靶基因(如波形蛋白和存活蛋白)從而誘導上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[41-43]，還可以激活周圍的免疫細胞，以調節有利于癌細胞存活的各種免疫反應。因此，STAT3可能是抑制胃癌侵襲的主要靶標。SHP-1可作為STAT3活性的有效抑制劑，誘導STAT3去磷酸化。最新研究證明PPI可以劑量依賴的方式有效地誘導SHP-1并下調胃癌細胞中磷酸化的STAT3水平，從而在抑制胃癌的進展中起作用[44]。

4 PPI在臨床實踐中使用的建議

某些臨床情況可能需要長期使用PPI，如阿司匹林/ 非甾體抗炎藥(nonsterodial antiinflammatory drugs，NSAID)相關上消化道出血，對于高風險的個體應長期給予PPI[45]。巴雷特(Barrett)食管是另一種建議長期使用PPI的疾病[46]。如果需要長期使用PPI，建議對Hp進行檢測并根除，以防止胃萎縮的發展，從而降低胃癌的風險[47]。還有人建議將非空腹嗜鉻粒蛋白A用作長期PPI使用者的血清學標志物，以監測ECL細胞增生的程度[48]。此外，由于約1/4的PPI使用者胃泌素水平為200～400 pg·mL-1，因此認為通過監測胃泌素水平有可能識別出胃癌的高風險患者。且這種監測還可以為前瞻性研究提供良好的生物標志物，以及鑒定可能受益于PPI劑量減小或使用替代方法的患者[49]。

盡管PPI具有潛在的有害作用，但迄今為止仍是治療PUD、GERD和預防阿司匹林/ NSAID相關上消化道出血的最有效療法。因此應該促進合理使用PPI，以盡量減少與長期使用相關的任何潛在副作用，而不是非理性避免使用。總之，醫生應該在有限的治療期內考慮PPI的最小有效劑量，特別是對于非侵襲性GERD和非潰瘍性消化不良。