呼出氣一氧化氮在氣道炎癥性疾病中的應用價值*

艾美霞 龐隨軍

延安大學附屬醫院兒科，陜西省延安市 716000

支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、咳嗽變異性哮喘等疾病是臨床上發病率較高的常見慢性呼吸系統疾病，嚴重威脅人們的健康和生活質量，其共同特點為均存在氣道炎癥。因此臨床上迫切需要能夠客觀、直接地反映炎癥水平的檢測技術。然而，支氣管鏡因其有創性使得應用受限，肺功能檢查又不能直接反映氣道的炎癥水平。呼出氣一氧化氮(Fraction of exhaled nitric oxide，FeNO)于1991年首次提出，之后進行了大量相關研究，2011年國際上頒布了首個《FeNO臨床應用指南》，FeNO可作為直接反映氣道炎癥的生物指標，并且其在臨床上的使用價值得到了認可[1]。本文將對FeNO在氣道炎癥性疾病中的臨床應用進行闡述。

1 FeNO概述

1.1 一氧化氮的來源及其作用機制 一氧化氮(Nitric oxide，NO)在人體組織中普遍存在。一氧化氮合酶(Nitric oxide synthases，NOS)作用于L-精氨酸生成NO。NOS 有三種類型，即內皮型(eNOS)、神經元型(nNOS)及誘導型 (iNOS)，其中，在肺部組織發揮作用的主要是eNOS和iNOS，二者介導產生的NO參與多種生理反應，如松弛氣道平滑肌、擴張微血管等。研究表明，少量NO可起到防止支氣管過度收縮及對抗氣道高反應性的作用，當機體受到炎性細胞因子刺激時，才會誘發iNOS的表達，產生大量NO，刺激機體產生大量氧自由基，最終導致氣道炎癥和組織損傷[2]。

1.2 FeNO測量及參考值 FeNO測量目前臨床上通常采用兩種方法，一是檢測呼出氣冷凝液中的 NO水平；另一種則是檢測口呼出氣 NO含量，后者相比前種方法來說相對簡便，而且無創，所以嬰幼兒檢查時推薦采用此種方法。

目前，不同種族、各個地區的人群FeNO正常參考值暫未制定統一的標準。而確定FeNO的正常值對于臨床工作非常重要。我國FeNO項目組通過多中心研究，發現我國健康兒童正常界限值為24ppb(parts per billion) (1ppb=1×10-9) ，成人則為30ppb，較國外報道偏高，但應考慮年齡、性別及地區等因素的影響[3]。現在我國大多數醫療機構均采用美國胸科學會(ATS)/歐洲呼吸病學會(ERS)推薦的參考值，成人參考值正常范圍為5～25ppb，兒童則為5～20ppb[1]。對于種族、地區、年齡等不同的人群，該指標的正常值及是否存在差異性需要通過大量的研究去驗證。

1.3 FeNO測量的影響因素 ATS/ERS指南建議，FeNO測量時標準呼氣流速為50ml/s[1]。在測量過程中，保持恒定的呼氣流速非常關鍵，因為NO水平會隨著流速的變化而變化。FeNO參數會因設備不同而有所差異，因此化學發光法分析儀和電化學監測裝置若來自不同制造商，則不能交叉使用。大量研究證明，FeNO測量受到很多因素影響，如年齡、性別、呼吸道感染、含氮食物、咖啡因或酒精、吸煙(包括被動吸煙)、運動等[4-5]。其中需特別注意三點，首先，吸煙會降低健康人及患者的FeNO值，因此會對判斷病情發展及預后造成干擾。其次，病毒感染時，會通過上調iNOS的表達而導致FeNO值升高。最后，含氮食物(如菠菜)也會使FeNO值升高。

2 FeNO檢測在氣道炎癥性疾病中的臨床應用

2.1 FeNO與支氣管哮喘

2.1.1 FeNO與支氣管哮喘診斷：支氣管哮喘簡稱哮喘，發病率逐年上升，對家庭和國家都造成了極大的負擔。臨床主要特點是存在慢性氣道炎癥，而長期炎癥的存在又導致氣道高反應性。在該病診治過程中常需要肺功能檢查和氣道反應性的測量，其中支氣管激發試驗因其潛在風險大而應用受限。FeNO檢測在我國臨床開始使用的時間比較晚，其在哮喘診斷中的價值國際上報道也不一致。國外有學者對26項研究進行系統的回顧和 Meta分析后，發現該方法具有良好的檢測效能，其特異性高于敏感性，表明FeNO可以成為診斷哮喘的敏感標志物，推薦FeNO檢測代替支氣管激發試驗。也有學者提出，FeNO檢測對哮喘診斷的敏感性較低，但對哮喘的早期篩查有很大價值[6]。雖然FeNO在診斷哮喘時的靈敏度和特異度結果不一，但對于只存在嗜酸性粒細胞表型的哮喘，其診斷的準確性得到了大多數學者的認可。

確立FeNO的最佳臨界點對疾病診斷非常重要。Wang Yubo等[7]研究發現，當把FeNO截斷值設為41ppb時，診斷哮喘的靈敏度及特異度均較高，分別為 72.43%和74.85%，該研究還發現FeNO診斷效果高于肺功能，目前尚無公認的臨界值。有學者納入咳嗽變異性哮喘(Cough variant asthma，CVA)患者90例、哮喘患者92例及健康者90例，測定其FeNO值，分析發現CVA患者的FeNO值明顯低于哮喘患者[8]，該研究還發現設立臨界值為28ppb時，區分二者的靈敏度和特異度分別為69%和73%，可見FeNO在鑒別哮喘和 CVA時具有一定的參考價值，但此結論還要經更深層次的研究來驗證。

對于嬰幼兒哮喘的診斷暫無公認的金標準，臨床醫師對其確診有一定的困難，主要通過對患兒的癥狀、體征、診斷性治療進行綜合性評估。哮喘預測指數(Asthma predictive index，API)是目前得到廣泛認可的評估嬰幼兒哮喘發生風險的指標。一項對150例患兒的研究顯示，與健康兒童相比，API 陽性嬰幼兒的FeNO水平升高[9]。因此，FeNO在嬰幼兒哮喘中有一定的應用價值。

2.1.2 FeNO與哮喘治療：FeEO值可隨著氣道炎性反應的變化而變化，并及時反映支氣管哮喘的發生、發展及控制情況，更重要的是，它可以作為類固醇激素治療反應的間接指標[1]。研究證實，FeNO聯合外周血嗜酸性粒細胞數目可以更有效地檢測患者對糖皮質激素的治療反應[10]。因此，FeNO檢測在哮喘治療中有重要的應用價值。

2.1.3 FeNO與哮喘管理：Peirsman等[11]認為, 將FeNO納入哮喘管理，可以使吸入的激素量及急性發作次數減少，最終使病情得到更好的控制。而Petsky 等[12]所做的Meta分析發現，吸入糖皮質激素等藥物依據FeNO水平調整使用劑量后進行隨訪，發現激素等藥物的療效并無明顯改變。因此，目前不建議單獨依據FeNO檢測結果決定是否對患者使用糖皮質激素及劑量調整。

2.2 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)

2.2.1 FeNO與COPD診斷：COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病，已成為全球第四大死亡原因。因此，對COPD進行準確評估至關重要。李小梅等[13]研究發現，老年哮喘患者FeNO值升高幅度最高，COPD急性發作期次之，COPD穩定期升高幅度偏低，且該3組均明顯高于非呼吸系統疾病組。Alcázar-Navarrete等[14]研究發現，COPD患者、哮喘患者和健康的吸煙患者的FeNO測定結果均比健康非吸煙患者高，其中哮喘患者最高， COPD患者次之，最后是健康的吸煙患者。由此可見，FeNO檢測可用于輔助診斷COPD，尤其對于鑒別哮喘和COPD具有參考價值。慢性氣道炎癥是哮喘和COPD的共同特點，但哮喘患者的炎癥主要發生在中央氣道，效應細胞主要為嗜酸性粒細胞，COPD則以小氣道為主，且中性粒細胞是主要效應細胞。也有學者提出不同意見，李云飛[15]分別測定60例COPD患者和60例健康者的FeNO水平，比較兩組人群之間的FeNO水平發現并無明顯差異，所以FeNO檢測在COPD診斷中的價值有限。

2.2.2 FeNO與COPD治療：FeNO作為氣道炎癥的生物標志物，用其指導COPD患者應用糖皮質激素治療得到多數學者的認可。一項薈萃分析顯示，經糖皮質激素治療后，測定已戒煙的COPD患者FeNO值，發現其FeNO水平顯著降低[16]。因此，對COPD患者行FeNO測定，可用以指導COPD患者的個體化治療，但目前FeNO的臨界值并不明確，需進行更深一步的研究。

2.3 FeNO與慢性咳嗽

2.3.1 FeNO與慢性咳嗽診斷：慢性咳嗽是呼吸科最常見的疾病，且臨床癥狀少，影像學檢查無異常，所以誤診、漏診率較高。慢性咳嗽病因復雜，包括CVA、嗜酸性粒細胞肺炎支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、慢性支氣管炎、變應性咳嗽、心因性咳嗽等。而前二者都是嗜酸性粒細胞炎癥性疾病，其他病因則不是。因此，FeNO可用來鑒別兩大類慢性咳嗽病因[17]。有研究通過測量84例慢性咳嗽患者FeNO，分析結果后發現，所有病因是CVA的FeNO結果均比非CVA高[18]。因此，FeNO可被視為慢性咳嗽的標志物，用于其病因的鑒別。

2.3.2 FeNO與慢性咳嗽治療：Yi F等[19]研究顯示，設定臨界值為31.5ppb時，慢性咳嗽激素治療反應性的特異性可達91.4%，而敏感性僅為54%。目前，FeNO是否可指導慢性咳嗽激素治療以及 FeNO臨界值尚存在爭議，還需進行全面深入的探索。

3 展望

FeNO作為氣道炎癥標志物，其測量方法簡單，具有無創、即時出結果等優點，可為臨床醫師提供更多關于氣道炎癥性疾病診斷及激素治療后的反應等重要信息，有助于降低漏診率和誤診率。如能盡快確立FeNO的臨界點，將可提高其在哮喘、COPD、慢性咳嗽等疾病中的診斷價值，從而更好地服務于臨床。鑒于FeNO 測量的個體差異明顯，了解其動態變化也是必要的。隨著研究的深入，FeNO在各種氣道炎癥疾病中的應用必將更加廣泛。