慢性阻塞性肺疾病與肺癌相關的分子機制研究進展

趙思維 曹曉紅

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺、COPD)是一種常見的、可以預防和治療的疾病，持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限是其特征，通常與顯著暴露于有害顆粒或氣體引起的氣道和肺泡異常有關。肺癌源于呼吸道上皮細胞的惡性腫瘤，是最常見的肺部原發性惡性腫瘤，發病高峰在55～65歲，男性多于女性，男女比約為2.1 ∶1,由于約75%病人就診時已是肺癌晚期，5年生存率低于20%，目前我國肺癌發病及死亡率呈上升趨勢，男性發病率在所有癌癥中列首位，女性次于乳腺癌列第二位，死亡率則均列首位。在臨床工作中，我們發現肺癌往往與COPD并存[1]，而肺癌合并慢阻肺的患者更降低患者的生存期限以及生活質量。

炎癥免疫機制

氧化應激

氧化應激在慢阻肺與肺癌交互中的作用也受到越來越多的關注。慢阻肺的發生、發展中氧化應激的激活起到重要作用，許多研究表明慢阻肺患者的氧化應激增加，活性氧類物質可直接作用并破壞許多生化大分子，導致細胞功能障礙或者細胞死亡，還可以破壞細胞外基質，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡、促進炎癥反應。中性粒細胞彈性蛋白酶活性對于促進腫瘤血管生成和增殖至關重要，它通過降解其結合配偶體IRS1來調節PIK3CA/Akt途徑的活性，從而加速肺癌的生長，因此，過度的中性粒細胞脫粒可以通過釋放活性氧來促進腫瘤的發生，從而導致DNA損傷，其蛋白水解含量也可以激活腫瘤的增殖、遷移以及血管生成。活性氧(ROS)通過降低組蛋白去乙酰化酶活性和增加組蛋白乙酰轉移酶活性,同時活化NF-κB,增加促炎基因的轉錄,導致促炎因子增多[12]。氧化應激可誘導致癌性脂質過氧化物，使防御機制失活，并導致細胞外基質的變化。此外氧化劑可使慢阻肺患者支氣管上皮細胞中DNA末端結合蛋白Ku86表達受到抑制，從而影響DNA損傷后的修復，增加慢阻肺患者發生肺癌的危險性[13]。而且上述提到的HMGB1也可經由RAGE活化核因子-kappa B(NF-kB)通路來參與氧化應激過程。氧化應激在二者的共同發病過程中起關鍵作用，那么采取抗氧化治療(如NAC、維生素E等)來降低急性加重風險或者肺癌發病率在理論上應是可行的[14]。NAC可能在慢阻肺加重過程中調節細菌脂多糖所致的有害效應，在高濃度給藥時,會產生抗氧化和抗炎作用。但有動物實驗[15]表明抗氧化治療增加了COPD小鼠模型患肺癌的風險。目前這一方向可以作為切入點進行研究，尋找其治療的新方向并提供這方面的理論支持。

低氧誘導以及相關細胞因子

各種疾病的潛在機制是過度的血管生成異常。有報道，VEGF和FGF-2的過度表達與肺部疾病有密切的聯系,VEGF和FGF-2是最強的血管生成激活因子，它們可以刺激現有血管中的內皮細胞遷移和增殖，從而生成和穩定新的血管。慢阻肺患者持續氣流受限，肺功能不同程度的下降，機體經常處于低氧狀態，在急性加重期更甚。慢阻肺與顯著降低毛細血管長度密度和缺氧條件后跟激活低氧誘導因子-1α(HIF-1α)在血管生成的發展起著重要的作用[16]。低氧進一步增加了低氧誘導因子-1(HIF-1)在轉錄后水平的表達，并增加其與DNA結合能力，產生VEGF，缺氧誘導因子-1(HIF-1)激活表皮生長因子(EGF)，導致VEGF在肺組織中過表達；且低氧過度表達FGF會導致血管生成的發生。許多促炎標記比如：轉化生長因子(TGF-β),血小板源生長因子(PDGF)、白介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)激活信號轉導和轉錄激活STAT3的途徑。隨后STAT3磷酸化參與血管生成介質的上調，如VEGF、FGF-2和HIF1，從而導致血管生成[17]。且研究表明肺癌細胞釋放的外泌體 miR-21 會通過 STAT3 依賴機制誘導周圍支氣管細胞VEGF的產生，從而促進血管生成[18]。Alessandro Matarese及其同事也解釋了在COPD患者中VEGF和FGF-2通過增加分泌和激活蛋白水解酶(基質金屬蛋白酶、纖溶酶原激活劑)，誘導細胞外基質的降解，從而促進肺組織內皮細胞的增殖和遷移[19]。轉移和腫瘤的侵襲依賴于基質的降解，這使得細胞遷移和組織滲透成為可能。基質金屬蛋白酶(MMPs)是一種能夠降解細胞外基質的高度調節酶，多種MMPs在血管生成過程中起重要作用，尤其是MMP-2和MMP-9。有研究表明缺氧誘導因子1 (HIF-1)、氧敏感轉錄因子可以上調DPP-4[20]，且DPP-4/CD26也已被證明在腫瘤細胞轉移和侵襲中起關鍵作用[21]。綜合上述文獻可以做出猜想，慢阻肺患者的長期低氧狀態可以引起血管的異常生長，以及VEGF和FGF因子對于腫瘤血管的作用，血管的異常增殖為肺癌的發生發展提供良好的微環境，長期持續低氧有可能是慢阻肺發生肺癌的危險因素。

基因及表觀遺傳

慢性阻塞性肺疾病患者的鱗狀細胞癌與非慢性阻塞性肺疾病患者的鱗狀細胞癌相比，表現出不同的基因表達譜，這表明慢性阻塞性肺病相關因素影響鱗狀細胞癌的基因表達特征。有研究發現在慢阻肺患者中發現一些基因(如AURKA、AURKB和MAD2L2)上調并與肺癌重疊，提示了COPD向肺癌轉化的潛在共同途徑[22]。一項研究表明LC和COPD共存的患者有1544個DEGs(差異表達基因)，這些DEGs主要參與細胞周期，DNA復制，p53信號傳導和胰島素信號傳導，其中在獨立的隊列研究中通過qPCR進行了驗證SPP1(分泌的磷蛋白1)是COPD和/或LC患者中唯一被上調的重疊DEG,LC患者SPP1高表達與生存期縮短有關[23]。表明SPP1的上調可能與COPD患者LC風險增加有關，因此可能成為COPD患者LC的潛在治療靶點。全基因組關聯研究(GWAS)已經發現了幾個易于增加COPD和肺癌易感性的單核苷酸多態性，如SERPIN2、HHIP、FAM13A、IREB2、CHRNA3和CHRNA5[24]。在肺癌中，這將導致受影響組織的編碼突變、新抗原的發展以及特定通路中不同的功能和豐富的蛋白質。對于慢阻肺患者發生肺癌的高發病率表明可能有共同的發病機制，例如肺組織的過早老化，對疾病或常見致病因素如生長因子的遺傳傾向，細胞內通路的激活或表觀遺傳學[25]。一項表觀基因組關聯研究發現，兩個基因(ccdc37和map1b)的DNA甲基化和與抑制慢阻肺和肺癌顯著相關[25]。較短的端粒與慢阻肺相關，較短的端粒長度可能有助于炎癥，增加肺氣腫的易感性，端粒縮短也是慢阻肺和肺癌的危險因素[26]。關于缺失編碼Parkin(PARK2)可增加促炎因子的表達，如NF-κB，提示炎癥中PARK2的缺失，而PARK2缺失可促進基因組的不穩定性和細胞的轉化，由此來看PARK2可能在COPD和肺癌的發展中起抑制作用[27]。轉移是惡性腫瘤的生物學特點之一，也是腫瘤患者晚期生活質量降低以及主要死亡原因，與一些基因改變有關，上皮鈣黏素和組織金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)基因，其產物有抑制腫瘤轉移的作用，可以視為轉移抑制基因。GWAS和隊列研究的巨大努力[24,28]中，在慢性阻塞性肺病和肺癌患者的細胞材料上進行了NGS，為在蛋白水平上研究這些通路開辟了途徑[29]，特別是，如果能夠識別出COPD或肺癌的特異性編碼突變或新抗原，那么受影響的分子機制可以以對患者有利的方面進行靶向調控。

相關治療與展望

有數據表明，5年以上的慢阻肺，使肺癌患者死亡風險增加191%[30]。細胞及動物實驗顯示，抗哮喘的常用藥物白三烯受體拮抗劑孟魯司特可下調 WNK1、ERK1/2、MEK等分子表達，抑制肺癌細胞增殖和克隆形成，誘導細胞凋亡[31]。關于慢阻肺患者使用聯合制劑即長效支氣管擴張劑及糖皮質激素如布地奈德，福莫特羅，來改善臨床癥狀,研究表明吸入糖皮質激素(ICS)對肺癌有預防作用。有研究報道DPP-4對肺癌患者的藥理抑制作用提高了患者的總生存期，這與DPP-4抑制腫瘤免疫調節的作用有關[32]。由于其的多效性作用，那么長期的抑制治療可能會導致許多副作用，對于在其蛋白水平的調控可以進行相對選擇性的治療，降低副作用,有研究報道，局部抑制是有效的。近期有研究表明miR-210可能參與了COPD和肺癌的發生，并在介導COPD向肺癌轉化的過程中發揮抑癌基因的作用。它與COPD病情發展及腫瘤分期密切相關，ROC分析也提示其可作為COPD合并肺癌的重要輔助診斷指標，MiR-210表達水平在診斷COPD并發肺癌中的敏感性為76.8%，特異性為72.3%[33]。那么了解基因及蛋白水平在COPD和肺癌重疊中的作用有兩個重要的臨床意義，通過尋找與COPD與肺癌發病風險或進展相關的負責基因，可以更好地了解COPD與肺癌的分子發病機制，為治療干預開辟領域。而且通過識別與疾病風險或慢阻肺與肺癌進展相關的遺傳變異集，將有可能發現與肺癌相關的慢性阻塞性肺病發展的高風險個體。將干預措施著眼于肺癌與慢阻肺疾病病理及分子機制的交叉點，可能成為防治慢阻肺患者發生肺癌，以及減緩慢阻肺的進展新的有效切入點，有望起到事半功倍的效果。