Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者治療前血清腫瘤標志物與分子分型臨床病理學特征的相關性研究

郭劍輝,王 騫

(1.內蒙古呼和浩特市第一醫(yī)院普外三科,內蒙古 呼和浩特 010030 2.內蒙古醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院檢驗科,內蒙古 呼和浩特 010050)

2017年中國國家癌癥中心、中國醫(yī)學科學院、北京協和腫瘤醫(yī)院等機構聯合發(fā)布了中國惡性腫瘤的分析報告中乳腺癌位居女性發(fā)病第1位[1]。臨床表現和乳腺彩超和或鉬靶X線的影像學檢查是乳腺癌的診斷依據，但診斷金標準仍是穿刺活檢或標本組織的病理學檢查[2]。隨著應用分子生物學診斷技術診斷的應用,美國臨床腫瘤學會(ASCO)在更新的建議中提出乳腺癌分子亞型(LuminalA型、LuminalB型、HER-2過表達型、三陰型)可指導臨床病理分期并促進乳腺癌的個體化治療。本研究擬回顧性分析Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者治療前CEA、CA153和CA125血清學水平與分子分型、臨床病理特征間的的相關性。

1 資料與方法

1.1臨床資料:收集2016年1月至2020年12月間就診于內蒙古醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院乳腺癌患者457例，回顧性分析收集其住院期間的腫瘤分子標記物血清學水平，結合臨床病理因素、臨床病理分期、分子分型等資料。根據2017年美國癌癥研究聯合會(AJCC)發(fā)布的第八版病理分期，組織學分級標準采用Nottingham分級系統。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。入選標準：組織病理學確診為乳腺癌；原發(fā)乳腺癌；均檢測其治療前CEA、CA153、CA125血清學水平，標本均接受免疫組化檢驗以及完整的臨床資料；未經過任何化療、放療及靶向治療等；均被確診為Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌。排除標準：原位癌及IV期乳腺癌患者；臨床病理信息無法獲得的患者；合并有其他系統惡性腫瘤的患者。

1.2指標檢測

1.2.1血清標志物檢測:受檢者均于清晨空腹抽取靜脈血取上清檢測CA125、CEA、CA153水平，使用全自動電化學發(fā)光免疫分析儀檢測(廠家：瑞士羅氏公司；型號：Roche EleesysE601)。所有試劑盒均為配套試劑。正常參考值CEA<5ng/mL、CA153<25U/mL和CA125<35U/mL。

1.2.2分子分型檢測:采用免疫組化法檢測ER、PR、HER-2、Ki-67進行分型，實驗所需ER、PR、Her-2、ki-67單克隆抗體、生物標記二抗和抗體稀釋液均購自內蒙古金源康生物工程有限公司。根據2010年美國臨床腫瘤學會(ASCO)及美國病理醫(yī)師學院發(fā)布的指南中的陽性判斷標準：雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)陽性均定義為腫瘤細胞核著色≥1%；人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性定義為免疫組化+++(>30%浸潤性癌細胞膜呈全周的強著色)或HER2免疫組化++(至少10%腫瘤細胞有完整的細胞膜染色)，原位雜交檢測HER2/CEP17比值>2.2；Ki67陽性定義為癌細胞核著色陽性細胞≥14%。2011年St.Gallen國際共識將乳腺癌進行分子分型：Luminal A型(ER-+和/或PR+，HER-2-，Ki-67<14%)：Luminal B型(ER+和/或PR+，HER-2+或ER+和/或PR+，HER-2+，Ki-67≥14%)；HER-2擴增型(ER-和PR-，HER-2+)；三陰型(ER-、PR-和HER-2)。

1.3統計學分析:采用SPSS20統計軟件進行醫(yī)學統計學分析。對CA153、CA125、CEA的血清學水平與腫瘤分子分型、臨床病理因素間的相關性采用卡方檢驗和Fisher精確概率法進行單因素分析，采用多元Logistic回歸分析確定影響CEA、CA153、CA125血清學水平變化的獨立因素。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1患者臨床病理特征:457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者的年齡構成比為50歲以下者194例(42.45%)，50歲以上者263例(57.55%)；腫瘤小于2cm的患者313例(68.49%)，2cm及以上者144例(31.51%)；組織學Ⅰ級患者有40例(8.75%)，Ⅱ級患者296例(64.77%)，Ⅲ級患者121例(26.48%)；無淋巴

結轉移的患者312例(68.27%)，由淋巴結轉移的患者145例(31.73%)；AJCC分期為I期患者有89例(19.48%)，Ⅱ期患者有256例(56.02%)，Ⅲ期患者有112例(24.50%)。ER受體陰性的患者155例(33.92%)，ER受體陽性302例(66.08%)，PR受體陰性135例(29.54%)，PR受體陽性322例(70.46%)，HER-2受體陰性335例(73.30%)，HER-2受體陽性122例(26.70%)，Ki67(%)≥14占比居多352例(77.02%)，<14的患者105例(22.98%)，而分子分型中LuminalA型117例(25.60%)，LuminalB132例(28.88%)，HER-2+型94例(20.57%)，三陰型114例(24.95%)；腫瘤標志物CEA<5ng/mL者437例(95.62%)，≥5ng/mL20例(4.38%)，CA153<25U/mL者423例(92.56%)，≥25U/mL者34例(7.44%)；CA125<35U/mL者432例(94.53%)，≥35U/mL者25例(5.47%)，結果見表1和表2。

表1 457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理特征

表2 457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理特征

2.2血清CEA、CA153、CA125水平與分子亞型之間的相關性:腫瘤標志物CEA在不同分子分型中LuminalA型、LuminalB型、HER-2+型、Triple-negative型間差異有統計學意義(χ2=8.896，P<0.05)，并且CEA<5ng/mL的例數多于CEA≥5ng/mL的例數；CA153在LuminalA型、LuminalB型、HER-2+型、Triple-negative型間差異有統計學意義(χ2=8.201，P<0.05)，并且CEA<25U/mL的例數多于CEA≥25U/mL的例數，見表3。

表3 457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者血清CEA CA153 CA125水平與分析分型的相關性

2.3血清CEA、CA153、CA125水平與臨床病理特征間的相關性:血清CEA水平與臨床病理因素的單因素分析結果表明，CEA的陰、陽性結果在不同年齡層(<50歲、>50歲)患者之間的差異有統計學意義(χ2=8.201，P<0.05)，在腫瘤大小間(<2cm、≥2cm)的差異有統計學意義(χ2=18.331，P<0.05)，在淋巴結是否轉移間的差異有統計學意義(χ2=18.084，P<0.05)，HER-2受體陰、陽性間的差異有統計學意義(χ2=5.803，P<0.05)；CA153的血清學水平在不同年齡層、腫瘤大小、組織學分級(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級)、淋巴結是否轉移、ER受體陰陽性、PR受體陰陽性間的差異均有統計學意義；CA125的血清學水平在腫瘤大小、淋巴結轉移與否間的差異均有統計學意義，見表4～6。

表6 457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者血清CA125與臨床病理特征的相關性n(%)

3 腫瘤標志物水平與分子亞型，臨床病理特征間的多因素分析

3.1CEA水平與分子亞型、臨床病理特征的多因素分析:影響乳腺癌患者治療前腫瘤標志物CEA血清學水平變化的獨立危險因素有年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移和HER-2受體表達(P<0.05),結果見表7。

表7 CEA水平與分子亞型臨床病理特征間的多因素Logistic回歸分析

3.2CA153水平與分子分型、臨床病理特征間的多因素分析:患者年齡>50歲、腫瘤大小≥2cm、淋巴結轉移(N1)在治療前出現CA153的血清學水平升高的分險更高,結果見表8。

表8 血清CA153水平與分子亞型臨床病理特征間的多因素Logistic回歸分析

3.3CA125水平與分子亞型、臨床病理特征間的多因素分析:統計分析結果表明，淋巴結轉移(N1)和PR受體陰性的患者在治療前出現CA125血清學水平升高的可能性更高(P<0.05)，結果見表9。

表9 血清CA125水平與分子亞型臨床病理特征間的多因素Logistic回歸分析

4 討 論

乳腺癌是高度異質性腫瘤，個體病理特征(腫瘤標志物的表達水平、腫瘤大小、組織學類型、臨床分期、淋巴結轉移狀態(tài)、分子分型表達等)與療效及預后相關[3]。

本研究選取Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者基于以下原因：①隨著乳腺檢查的普及與重視，乳腺癌患者多以早期和中期為主；②不同病理組織類型患者的臨床病理特征差異大。研究中457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者治療前CEA、CA153、CA125的血清學水平升高比例相近(約4.38%～7.44%)，與文獻中的研究結果有差異[4],CA153的血清學水平在乳腺癌患者的臨床分期的比例逐步升高(從10%升至70%)[5]。本次研究腫瘤標志物血清水平偏低可能與隨著我國醫(yī)療水平的提升、健康知識的普及、前來就診的多為早期乳腺癌患者相關。740例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者中分別出現術前CA153和CEA水平升高的有92例(12.4%)和79例(10.7%)，比本次研究結果略高；腫瘤大小(>5cm)、淋巴結轉移(94個)和分期較晚(Ⅲ期)與術前兩者水平升高相關,而本次研究結果中患者年齡>50歲、腫瘤大小≥2cm患者在治療前出現CA153和CEA的血清學水平升高的分險更高。Lee[6]等對1681例術前CA153和CEA水平升高的乳腺癌患者的相關性研究發(fā)現腫瘤大小、淋巴結轉移和臨床分期是其獨立影響因素，其中176例(10.5%)和131例(7.8%)患者出現術前CA153和CEA水平的升高，腫瘤較大(≥2cm)和伴有淋巴結轉移(N1)時治療前的CEA、CA153、CA125水平均較高。本研究中HER-2受體陽性的乳腺癌患者在治療前出現CEA血清學水平也是更高。Wu等[7]的研究報告中發(fā)現術前血清CEA和CA153水平與原發(fā)腫瘤大小和腋窩淋巴結狀態(tài)相關，與本研究結果一致；而本次研究中LuminalA型2例(1.71%)在CEA陽性患者中最低。Nam S.E[8]等回顧性分析149238例在2000年1月至2015年12月期間接受乳腺癌手術的患者中，CEA水平升高是HER2亞型患者的唯一的獨立預后因素；三陰性乳腺癌患者術前CEA和CA153水平升高并不是影響預后的重要因素。黃亮亮[9]等報道了553例患者中預后較好的Luminal A型僅112例(20.3%)，而Luminal B型234例(42.3%)，HER-2過表達型82例(14.8%)，三陰性型125例(22.6%);而本次研究中LuminalA型117例(25.60%)，LuminalB132例(28.88%)，而HER-2+94例(20.57%)，T三陰型114例(24.95%)，兩者分布比例有所差異，可能與受檢測方法、地區(qū)差異、生活環(huán)境等影響因素有關。綜合國內外研究[10]結果大部分早期乳腺癌檢測出LuminalA型，其疾病進展相對緩慢；高齡患者在luminal B型中較常見，臨床分期各異；較晚臨床分期多出現于HER-2型，其惡性程度高，淋巴結的轉移也較常見；三陰型乳腺癌在年輕且絕經患者中居多，臨床分期晚。

腫瘤標志物水平、分子分型的差異均對乳腺癌的發(fā)展、方案的制定、治療效果及患者的預后影響較大，將腫瘤標志物血清學水平與分子分型和病理學特征結合為乳腺癌患者的個體化治療給予指導。