急性大動脈閉塞性腦梗死患者血管再通治療后早期神經功能惡化的影響因素分析

陳 敏，馮 靈，涂雙燕，汪 銳

(四川大學華西醫院神經內科，四川 成都 610041)

腦卒中是臨床多發的腦血管疾病，急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死是最為常見的類型。據報道[1]，急性腦梗死在全部腦卒中的占比高達80%，在我國腦卒中發病率每年以7.8%的速度逐年增加，住院患者中的1年病致殘、致死率為30%～70%，其中急性大動脈閉塞性腦梗死是最為嚴重的類型。隨著我國各級卒中中心的建立，在急性腦梗死發生后的3～4.5h內采取靜脈溶栓治療成為首選的血管再通方法[2]。然而盡管臨床上對再通治療的適應癥有嚴格的要求，在接受治療后受到多種因素的影響，10%～20%的患者在治療后的24h這一時間窗之內并沒有轉歸改善，而會出現再閉塞、再灌注損傷、腦水腫等臨床癥狀進而導致患者發生早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)，加重患者病情。END與患者預后不良密切相關，所以盡早診斷并及時治療對腦卒中患者具有重要的意義。已有研究表明[3]，END的發生率在不同腦梗死部位存在差異，目前急性前循環大動脈閉塞性腦梗死接受血管再通治療后發生END的影響因素尚無報道。本研究探討急性前循環大動脈閉塞性腦梗死患者接受溶栓治療后24h內發生END的危險因素，為預測及防治END的發生提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年10月至2020年10月在我院神經內科就診的前循環大動脈閉塞性腦梗死患者120例為研究對象，其中男68例，女52例，年齡55～78歲，平均(66.94±6.52)歲。根據患者再通治療后是否發生END將患者分為END組和非END組，其中END組32例，非END組88例。本研究通過醫院倫理委員會審批。

1.2方 法

1.2.1臨床資料收集：采集患者的臨床資料，包括性別、年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、基礎疾病(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、吸煙飲酒史等、NIHSS評分、(Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score,ASPECTS)評分、腦側支循環分級、卒中類型、血管內治療參數。采集靜脈血，檢測血液生化指標：甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urine nitrogen，BUN)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、白蛋白(albumin，ALB)。中性粒細胞、淋巴細胞采用流式細胞儀(貝克曼庫爾特DxFLEX)進行計數，中性粒細胞與淋巴細胞比值(eutrophils to lymphocytes ratio，NLR)為兩者計數結果的比值。

1.2.2血管內治療：根據急性缺血性卒中指南，所有患者都接受了血管內治療，當病變血管再通失敗時，將采取補救治療(球囊血管成形術，支架植入，動脈內溶栓或導管內替羅非班給藥等)。所有患者在發病4.5h內接受rtPA靜脈溶栓治療，并使用支架狀取栓器進行取栓，并記錄血管內治療參數。

1.3標準及定義

1.3.1納排標準：納入標準：①所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中治療指南》2018版[4]中急性缺血性腦卒中的診斷標準，包括：急性起病；局灶神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損；當影像學顯示有缺血性病灶時癥狀或體征持續時間不限，若無影像學責任病灶則持續時間為24h以上；排除非血管性病因；經影像學檢查(CT和MRI)排除腦出血；②術前影像學檢查(CT和MRI)證實為前循環顱內大血管閉塞；③根據美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分標準，所有患者不低于6分；④患者4.5h內完成血管取栓治療。排除標準：①伴有嚴重心、肝及腎功能損傷患者；②術前影像學檢查發生顱內出血或已知有出血傾向者；③造影診斷提示動脈夾層所致顱內大血管動脈閉塞者。

1.3.2定義：再通成功定義為改良腦梗死靜脈溶栓評分(modified Throm bolysis in Cerebral Infarction，mTICI)達到2b及以上；吸煙定義為≥1支/d并持續1年以上；飲酒定義為≥50g/d并持續1年；將END定義溶栓后24h內各時間點的NIHSS評分均高于入院時增加不小于4分。面積腦梗死診斷標準：Adamas分級，即梗死灶直徑>3cm，累及大血管主要血供部位2個以上解剖部位。

1.4統計學方法：采用SPSS19.0軟件對數據進行單因素分析，用t檢驗和χ2檢驗比較兩組間的差異，應用二分類變量Logistic回歸對可能影響影響腦梗死患者溶栓治療后是否發生END的因素進行校正，P<0.05表示具有統計學意義，采用R軟件(R3.3.2)和軟件包rms構建列線圖預測模型。采用受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve，ROC)、一致性指數(Consistency index，C-index)和校準圖對預測模型進行驗證。

2 結 果

2.1兩組患者臨床資料比較：兩組患者臨床資料比較見表1，END組年齡、術前收縮壓、術前NIHSS評分、取栓次數>3次比例明顯高于非END組，術前ASPECTS評分明顯低于非END組，差異均具有統計學意義(均P<0.05)，其他臨床資料在兩組間差異無統計學意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2兩組患者臨床血液指標的比較：各組間血液生化指標比較結果如表2所示，END組LDL-C、FPG、NLR均明顯高于非END組，差異有統計學意義(P<0.05)，TC、TG、HDL-C、Cr、BUN、FIB、ALB在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者臨床血液指標的比較

2.3Logistic回歸分析END的影響因素：以腦梗死患者溶栓治療后是否發生END為因變量，經校正年齡、性別的因素后，以單因素分析中有統計學意義的指標為自變量，連續變量以中位數作為臨界點轉化為二分類變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示年齡≥65歲、收縮壓≥140mmHg、NIHSS評分≥20分、發生大面積腦梗死、NLR≥4.20是腦梗死患者溶栓治療后發生END的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸分析END的影響因素

2.4構建預測模型：基于上述Logistic回歸分析結果，通過列線圖實現模型的可視化，如圖1顯示，隨著年齡、術前收縮壓、NIHSS評分、NLR的增加，列線圖評分越高，患者為大面積腦梗死評分高于未發生大面積腦梗死患者，將各項評分相加，總分分值越高，溶栓后END發生的風險也越大。在臨床上，對于一個年齡55歲，術前收縮壓130，NIHSS評分為14，NLR為4的患者，臨床醫師可以通過列線圖預測出該患者發生的大面積腦梗死具體風險值。4個積分相加得到分的122分，故對應的風險值為0.48，表示該患者有48%的可能性會發生大面積腦梗死。

圖1 END發生風險預測模型列線

2.5模型區分度及預測效能的評價：列線圖模型的區分度評價采用AUC-ROC進行分析，繪制預測溶栓治療后END發生風險概率的ROC曲線，結果顯示預測模型的曲線下面積(AUC)為0.912(95%CI為0.925-0.987),最佳閾值下靈敏度為97.9%，特異性為95.8%，提示模型具有良好的區分度，可用于判斷是否發生END，見圖2。

圖2 模型區分度及預測效能的評價

2.6預測模型的校準曲線：預測模型的校準曲線C-index為0.992，見圖3，實際風險概率與預測風險概率的平均絕對誤差為0.028，參考線為圖中對角線，預測擬合線貼合對角線說明構建的列線圖模型符合度好。當事件發生率<45%和>62%時，模型低估END并發風險；事件發生率在45%～62%時，模型高估并發風險。急性大動脈閉塞性腦梗死患者血管再通治療后END并發風險預測模型與實際觀測值的相關性良好，本次構建的預測模型較為準確。

圖3 預測模型的校準曲線

3 討 論

研究表明[5]，提高血管再通率可以提高患者的預后獲益率，但臨床研究發現，仍有部分患者再血管閉塞腦梗死患者血管內治療后90d內死亡。動物實驗結果表明，再灌注后炎癥反應和氧化應激產物水的平均含量明顯高于持續缺血腦組織[6]。再通術后患者繼發癥性END的發生風險高達20%也是造成患者術后死亡的重要因素之一。本研究以前急性前循環大動脈閉塞性腦梗死接受血管再通治療患者為研究對象，探討影響END發生的風險因素，為臨床腦卒中患者接受再通治療不良預后的預防提供指導。

為了研究影響急性大動脈閉塞性腦梗死患者預后END的危險因素，本研究建立了使用相對簡便、容易操作的列線圖模型，且模型具有一定的校準度和區分度。本研究結果顯示，年齡是造成END的獨立危險因素，有研究發現[7]，高齡與腦梗死再通治療預后密切相關，是90d內死亡的重要危險因素之一，其中大于75歲患者的死亡率是年齡不足75歲患者的3倍。而在另一項研究中[8]，≤60歲患者出現顱內繼發出血的比例為28%，而超過80歲的患者可高達82%。這可能是由于隨著年齡的增加，患有基礎疾病的比例也隨之增加，且老年人身體機能出現下降，對于手術的應激反應更為強烈，這可能是造成老年患者出現END的重要原因之一。本研究發現，溶栓前收縮壓是END發生的獨立風險因素。研究表明[9]，收縮壓的增高可增加血管內皮的通透性，促進血管壁破裂，加重缺血導致的管內皮損傷，這也是END的病理基礎。有學者稱[10]，急性腦梗死溶栓治療后發生END的患者收縮壓明顯高于未發生者，患者溶栓治療后早期轉化出血風險與基收縮壓明顯相關，且與指南推薦治療相比，強化降壓治療可明顯降低出血風險。

NIHSS評分是評估卒中嚴重程度的重要工具，評分的高低與神經功能障礙程度呈正比。溶栓前NIHSS評分與對溶栓后病情惡化明顯相關，而且對神經功能損傷的預測性能良好穩定。有研究發現[11]，隨著患者基線NIHSS評分的增加，END的風險增加，NIHSS≤4分患者發生END風險為0.9%，而≥22分組患者的發生風險提高了8倍。在另一項研究中，NIHSS≥20分是END的獨立危險因素，對END有很好的預測作用。本研究發現溶栓前NIHSS評分是靜脈溶栓后END的獨立危險因素，與既往研究結果相符。但臨床實際溶栓治療中需要注意，高NIHSS評分患者本身END風險較高，但與血管內治療不一定相關，在2018年版我國急性缺血性腦卒中診治指南中也指出，對發病3-4.5h內的NIHSS評分大于25分的患者溶栓治療，可在充分評估及溝通溶栓治療的風險與獲益后，再決定是否行靜脈溶栓治療。

大腦主干動脈閉塞形成的梗死范圍稱為大面積腦梗死，常伴有腦部水腫出現嚴重者形成腦疝危及生命。本研究發現，大面積腦梗死是溶栓后END的獨立危險因素。有報道稱[12]，顱腦造影顯示腦梗死面積與END的發生風險存在密切關系，這可能是因為大面積腦梗死病灶內水腫組織壓迫毛細血管，在溶栓治療過程中，腦部側支循環開放進而水腫體積減小，此時受損的毛細血管容易破裂，導致END的發生。對于大面積腦梗死患者而言，在溶栓治療前要充分評估，并定期進行顱腦影像學檢查，以降低END的發生風險[13]。此外本研究還發現，NLR是靜脈溶栓后END的獨立危險因素，既往研究表明[14]，NLR與溶栓治療后死亡相關，NLR>3.83患者死亡風險較相對應的患者明顯減少，這可能是由于NLR水平與金屬基質蛋白酶-9(metal matrix proteinase-9，MMP-9)的釋放有關，而MMP-9對神經損傷調節具有重要作用，且與靜脈溶栓治療患者預后獨立相關。

綜上所述，本研究建立的列線圖風險模型具有較好的額預測能力，溶栓前患者年齡、收縮壓、NIHSS評分、大面積腦梗死及NLR是影響患者發生END的獨立危險因素，臨床上需要警惕。