安羅替尼治療非小細胞肺癌的近期療效及對血清腫瘤標志物 CTC VGEF水平和毒副作用的影響

田 甜，何 淼，吳 飛，盧 怡，劉 陽

(四川省德陽市人民醫院，四川 德陽 618000)

肺癌是發病率、致死率較高的惡性腫瘤[1]。肺癌主要分為非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌，其中NSCLC占比80%左右，確診患者多已發展至腫瘤中晚期，臨床多給予化療治療[2]。安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要活性成分為鹽酸安羅替尼，是多靶點受體洛氨酸激酶抑制劑。安羅替尼通過抑制腫瘤細胞中的生長因子，可延緩或抑制腫瘤細胞的擴散和轉移，治療效果顯著，但同時也存在毒副作用[3]。本研究對49例NSCLC患者行安羅替尼化療，并對其療效、血清指標、毒副作用進行整體觀察分析，旨在全面考察安羅替尼效用，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象:選取2019年8月至2020年12月在本院接受治療的NSCLC患者94例，采用隨機數表法分為兩組，安羅替尼組(49例)、對照組(45例)。納入標準：①病理切片診斷為NSCLC，且有可測量的靶病灶；②患者接受過2種以上系統化療，復發或進展的局部晚期或轉移；③患者及家屬對本研究涉及治療方案了解并同意參與治療。排除標準：①患者凝血機制存在異常、尿蛋白異常、咳血等問題；②合并有肝腎損傷或免疫系統缺陷、心臟、腦功能異常者；③患者對此次研究所采用的藥物過敏；④患者為中央型鱗癌，伴有空洞。兩組患者的一般資料見表1，各項均無統計學差異(P>0.05)，本研究經倫理委員會允許。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2治療方法

1.2.1對照組：采用常規治療。吉西他濱+長春瑞濱聯合化療，靜脈注射用鹽酸吉西他濱[生產廠家：連云港杰瑞藥業有限公司；生產批號：H20123362；規格：0.2g(以吉西他濱計算)]1000mg/m2，時間控制為30min，注射用酒石酸長春瑞濱(蓋諾)[生產廠家：江蘇豪森藥業集團有限公司；生產批號：H20041150；規格：20mg(以C45H54N4O8計)]25mg/m2靜脈注射時間控制在15～20min以內，21d為一個療程，持續治療3個療程，期間給予止吐、抗感染治療。

1.2.2觀察組：采用安羅替尼治療。患者每日早餐前口服安羅替尼膠囊(福可維)[生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司；生產批號：20180004；規格：12mg(按C23H22FN3O3計)]，12mg/次，1次/d；每3周為一療程，每療程僅前兩周服藥，第三周暫停，持續治療3個療程；用藥期間出現漏服時，當與下次用藥時間間隔12h以內，則不補服。在治療期間，觀察患者腫瘤變化以及藥物反應，及時處理毒副作用，改善患者預后。

1.2.3注意事項：①食療期間禁食橘子、葡萄柚、楊桃，以避免影響細胞色素P450活性。②患者出現1～2級不良反應時，按時用藥，無需改變劑量。③當患者出現3級不良反應時，停藥直至恢復到2級以下，后減量繼續治療。④患者出現4級不良反應時，暫停用藥直至恢復到2級以下，下調1個劑量繼續治療或考慮永久停藥。

1.3評價方法:①根據實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)[4]對兩組患者的近期療效進行評估，完全緩解(CR)：病灶完全消失并持續時間長于4周；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑*最大垂直直徑減小≥50%，并持續4周以上；穩定(SD):病灶最大雙徑乘積增大范圍小于25%，同時減小不超過50%，且無新病灶，維持時間至少4周；進展(PD)：病灶最大雙徑乘積增大超過25%，并伴隨新病灶出現。同時計算腫疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總數。②治療前以及治療3個療程后(后文中均記為“治療后”)，抽取兩組患者晨起外周靜脈血5mL，免疫標記法檢測患者外周血循環腫瘤細胞(Circulating tumor cell,CTC)陽性檢出率。選用德國Miltenyi Biotec試劑盒進行免疫磁性標記以及免疫磁性分離，默克免疫細胞SAP試劑盒進行化學染色，最后用100倍顯微鏡油鏡觀察細胞狀態，辨析CTC。同時采用全自動酶標儀(瑞士哈美頓 Microlab F.A.M.E.)聯合酶聯免疫法檢測兩組患者的血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VGEF)水平，試劑盒購于上海鈺博生物科技有限公司。③治療前后，采集兩組患晨起外周靜脈血5 mL，經由全自動離心機離心、抽取上層清液、低溫保存后，采用全自動生化分析儀(貝克曼 AU5800系列)結合電化學發光法檢測血清腫瘤標志物癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen CEA)、細胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragment antige(21 -1)濃度，CEA試劑盒選自博奧賽斯(天津)生物科技有限公司，CYFRA21-1試劑盒選自北京華科泰生物技術有限公司。④參照美國國立癌癥研究所不良事件標準(National Cancer Institute—National Cancer Institute Alex，NCI-CTCAE)3.0版[5]將不良反應程度按嚴重程度分為5級，1級無癥狀或輕度癥狀，僅為臨床或診斷中發現，無需治療；2級中度，需最小的、局部、非侵入性治療；3級重度，存在重要醫學意義，但不危及患者生命，需住院治療或延長住院時間；患者可能或出現殘疾，日常生活受限；4級危及生命，需要緊急救治；5級與不良反應相關的死亡。⑤治療前后，采用卡氏功能狀態評分標準(KPS)[6]評估兩組患者的生活質量，并計算前后差值。該量表最終得分與受測者的預后情況成正比，80分以上為狀態良好、存活期長；50分以下為依賴級，生活仍需他人協助；50～80為半自理狀態。

2 結 果

2.1近期療效：安羅替尼組DCR為28.57%，高于對照組的11.11%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效對比n(%)

2.2CTC陽性率、VGEF濃度：治療前，兩組患者CTC陽性檢出率和VGEF水平均無差異(P>0.05)；治療后，兩組患者CTC陽性檢出率均降低(P<0.05)，但兩組參數并無差異(P>0.05)；兩組VGEF水平均上升(P<0.05)；且安羅替尼組治療后VGEF水平高于對照組(t=5.049,P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后CTC VGEF對比

2.3血清腫瘤標志物：治療前，兩組患者CEA、CYFRA21-1濃度均無差異(P>0.05)；治療后，兩組上述參數均降低(P<0.05)；且安羅替尼組治療后的上述參數評分均低于對照組(tCEA=19.481、tCYFRA21-1=4.410，P<0.05)，安羅替尼組治療前后CEA、CYFRA21-1濃度的差值大于對照組(tCEA=27.251、tCYFRA21-1=9.689，P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物濃度對比

2.4不良反應：兩組患者各項不良反應1～4級總發生率并無統計學意義(P>0.05)，兩組均無不良反應致死患者；安羅替尼的主要副作用為高血壓、甲狀腺功能障礙以及手足綜合征，經緊急處理均得以改善。見表5。

表5 兩組患者不良反應對比

2.5生活質量：治療前，兩組患者的KPS評分并無差異(P>0.05)，治療后，兩組患者的KPS均升高(P<0.05)，且安羅替尼組患者的評分大于對照組(P<0.05)，安羅替尼組患者KPS治療前后差值大于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療前后生活質量對比分)

3 討 論

在臨床中，肺癌有手術、放化療、靶向治療、免疫治療等多種治療手段，而二線化療失敗患者的耐藥性致使治療困難。隨著醫療技術的發展，靶向治療在臨床中受到廣泛運用。安羅替尼作為一種新型多靶點絡氨酸抑制劑，腫瘤治療面廣。本研究發現，對NSCLC患者采用安羅替尼治療，也有顯著效果，研究結果如下。

本研究結果顯示安羅替尼組患者近期治療總有效率高于對照組，說明安羅替尼對NSCLC患者的治療效果更為顯著。分析原因，這可能是因為安羅替尼為多靶點、小分子抗癌藥物，可抑制機體內VGEF激活以及下游信號通路，從而抑制內皮細胞遷移、管腔的形成，達到抑制腫瘤的效果；同時，與其他的洛氨酸激酶抑制劑相比，其選擇性和抑制活性更為突出[7]。而傳統的化療藥物多存在細胞毒性，破壞DNA結構以抑制癌細胞繁殖[8]，但對正常組織也存在較強的毒副作用，消化道黏膜上皮細胞、生殖細胞、毛囊等細胞分裂增殖快，對化療藥物尤為敏感，因此患者會出現骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應。劉楠等人[9]表示，安羅替尼可從病理學分型，以及驅動因子分子亞型共同對NSCLC發揮作用，所以對驅動基因陽性NSCLC預后改善效果更為顯著。CTC是指自發或人為操作導致從實體病灶脫落，進入人體外周血的腫瘤細胞，因雖然大部分CTC會凋亡或被吞噬，但僅存在少數CTC仍可發展為轉移灶，增加患者死亡風險，因此可檢測腫瘤動態以及治療效果。本研究結果顯示，安羅替尼組NSCLC患者治療后CTC陽性率低于對照組，說明安羅替尼可有效改善NSCLC患者預后。同時，安羅替尼組患者治療后VGEF水平低于對照組。VGEF是指內皮細胞特異性肝素結合生長因子，可以在增加血管通透性、促進血管內皮細胞遷移、增殖,安羅替尼組VGEF顯著降低也可說明該藥物對NSCLC患者的治療療效更為顯著。

血清腫瘤標志物CEA是人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，主要存在于由內胚層細胞分化的癌細胞表面，當其分泌到細胞之外后能夠隨著人體多種體液參與體內循環，具有較為廣泛的分布范圍，是臨床中NSCLC的重要檢測指標；CYFRA21-1對于NSCLC的檢出率高達70%以上，為重要的肺癌標記物，對于化療早期治療患者的療效檢測具有重要意義。本研究結果顯示安羅替尼組治療后患者CEA、CYFRA21-1濃度顯著低于對照組，再次說明安羅替尼對NSCLC的治療效用優于傳統化療方案。夏波等人[10]表示，安羅替尼可作用于Ret、FCFR、c-Met等多個靶點，同時在大鼠試驗中，安羅替尼還表現出對腫瘤組織微血管密度的抑制作用，抑制率顯著高于索拉菲尼等其他藥物，本研究結果與其一致。

左揚松等人[11]的研究表示，晚期NSCLC患化療較為痛苦，同時因多為免疫力低下的高齡患者，其機體耐受力較差，降低治療過程中的不良反應可能性對于改善其生活質量、延長生存期有顯著效果。安羅替尼能夠針對性殺死在僅腫瘤細胞中高表達的異常基因，如血管內皮細胞因子受體、干細胞生長因子配體等，而對正常組織細胞敏感度低，所以毒副作用相對較低。在本研究中，安羅替尼組和對照組不良反應總發生率、分級并無差異，可能與本研究樣本量過少有關。本研究中出現安羅替尼不良反應的患者，在經過降低藥物劑量以及其他對應措施后，均得以改善，說明安羅替尼所導致的不良反應相對可控、可恢復，較為安全。本研究安羅替尼組患者KPS評分高于對照組，可能也與該組患者不良反應等級較低有關，治療療效以及血清因子等多種機體狀態評估標準也對患者生活質量有顯著改善作用。

安羅替尼可有效提高NSCLC患者近期治療療效，顯著改善血清腫瘤標志物濃度以及VGEF水平，降低不良反應等級以及CTC陽性率，改善患者預后，安全性較高，值得在臨床中推廣應用。