苯溴馬隆聯合小劑量非布司他對高尿酸血癥合并痛風患者sCD163 NLRP3水平的影響

周伯煒

(山西省太原鋼鐵(集團)有限公司總醫院風濕科，山西 太原 030008)

高尿酸血癥(HUA)是指人體內尿酸生成過多和(或)排出的過少進而引起機體持續的血尿酸(BUA)升高病癥[1]。痛風是指單鈉尿酸鹽在骨關節、腎臟和皮下等部位沉積進而引起急慢性炎癥和組織損傷[2]。其中HUA是痛風發作的主要誘因，是HUA持續存在的結果[3]。現臨床針對HUA合并痛風患者的治療無統一方案，主要以促進尿酸排泄、抑制尿酸生成為主。苯溴馬隆是一種排尿酸藥物，為苯并呋喃衍生物，可有效促進尿酸排泄，從而改善HUA伴痛風患者的癥狀；然而，2003年國際上報道了該藥具有肝毒性后，限制了其臨床長期大量使用[4]。非布司他是新一代選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，是美國治療HUA伴痛風該病的唯一批準藥物[5]。本次研究在苯溴馬隆治療基礎上，嘗試輔助小劑量非布司他治療HUA伴痛風患者，且臨床中也尚未見相關報道，旨在為該聯合治療方案的臨床推廣提供數據支持，整理報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:參考中華醫學會內分泌分會2013年制定的《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》[6]的相關診斷標準：常規飲食條件下，1d內不同的時間檢測2次：非絕經期女性BUA>360μmoL/L，絕經期女性BUA>420μmoL/L，男性BUA>420μmoL/L。選取2017年9月至2020年12月期間我院收治的HUA伴痛風患者110例，按照隨機數字表法將患者分為對照組(55例)和研究組(55例)。納入標準：①年齡18～65歲；②患者及其家屬知情本次研究并簽署好同意書；③病程1～10年。排除標準：①處于急性痛風發作期；②因某些疾病或藥物引起的繼發性HUA；③過敏體質，對本次研究藥物苯溴馬隆或非布司他存在禁忌者；④近1年內出現消化性潰瘍或潰瘍合并出血、穿孔等疾病者；⑤合并嚴重或不穩定的心腦血管疾病者；⑥肝腎功能異常嚴重者；⑦最近兩年內有酗酒史或藥物依賴史者。對照組男性、女性為48例、7例，病程1～8(4.36±1.09)年；年齡25～64(41.92±4.68)歲；體質量指數20～31(25.62±1.09)kg/m2。研究組男性、女性為46例、9例，病程1～9(4.29±0.93)年；年齡27～64(41.06±5.32)歲；體質量指數21～33(25.19±0.83)kg/m2。上述一般資料組間對比無明顯差異(P>0.05)，研究方案已通關我院倫理學委員會批準進行。

1.2治療方法:對照組患者接受苯溴馬隆(宜昌東陽光長江藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040348，50mg)治療，50mg/次，1次/d，早餐前口服。研究組在對照組的基礎上聯合小劑量非布司他(杭州朱養心藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20130010，80mg)治療，40mg/次，1次/d，早餐前口服。兩組患者治療過程中限制含高嘌呤的食物攝入、禁煙酒、禁止使用抑制尿酸排泄藥物等。兩組均連續治療2個月。

1.3療效判定依據:BUA水平降低至正?；蜉^治療前降幅≥25%，停藥后效果可維持超過3個月視為顯效。BUA水平基本恢復至正常或較治療前降幅≥15%，停藥后可維持不少于1月視為有效。BUA水平無明顯改變視為無效?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4評價指標:所有患者于治療前后抽取肘正中靜脈血4～6mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管中,在4℃的低溫條件中靜置1h后，以離心半徑12cm，3500r/min的速率離心8min，待血樣分層后吸取上清液分裝于Eppendorf管中，并將其放置于低溫冰箱中冷凍保存。采用全自動生化分析儀(日立-7180型)檢測血肌酐(Scr)、BUA、血尿素氮(BUN)水平。采用酶聯免疫吸附法檢測血清可溶性單核巨噬細胞血紅蛋白清道夫受體(sCD163)、單個核細胞中核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(NLRP3)水平，嚴格遵守試劑盒說明書參考步驟(武漢博士德生物科技有限公司，試劑盒批號：20170815、20170524)進行。觀察兩組患者惡心嘔吐、關節疼痛、皮膚瘙癢、腹脹、頭昏等不良反應的發生率。

2 結 果

2.1兩組患者療效對比:與對照組臨床總有效率70.91%相比，研究組的臨床總有效率89.09%明顯更高，組間對比差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者療效對比n(%)

2.2兩組患者血清sCD163、NLRP3水平對比:治療前，兩組患者血清sCD163、NLRP3水平組間對比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清sCD163水平較治療前升高，NLRP3水平較治療前降低(P<0.05)。治療后，觀察組血清sCD163水平高于對照組，NLRP3水平低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清sCD163 NLRP3水平對比

2.3兩組患者腎功能指標對比:治療前，兩組患者Scr、BUA、BUN組間對比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者Scr、BUA、BUN較治療前降低(P<0.05)。治療后，觀察組的Scr、BUA、BUN低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者腎功能指標對比

2.4兩組患者不良反應發生率對比:對照組的不良反應發生率為10.91%，觀察組的不良反反應發生率為16.36%，組間對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率對比n(%)

3 討 論

痛風患者與嘌呤代謝紊亂及(或)HUA發病直接相關，其中發病的根源在于嘌呤類物質代謝異常，部分患者還可因尿酸鹽結晶引起痛風性腎病等并發癥[7]。而HUA也是痛風發病的原因之一，臨床數據資料顯示HUA發展為痛風的比例為5%～12%[8]?，F臨床有關HUA伴痛風的發病機制尚不十分明確，不少學者認可其發病與“代謝-炎癥-免疫”機制緊密相連[9]。CD163是巨噬細胞M2型副群的特異性標記物，sCD163則是CD163受炎癥刺激后脫落形成的具有類似抗炎作用的可溶性分析。以往有研究顯示[10]，sCD163可有效抑制炎癥，同時與炎癥活動及其破壞程度呈正相關。近年來有研究證實[11]，NLRP3炎性體介導單鈉尿酸鹽誘導痛風的發生。NLRP3主要來源于T淋巴細胞、B淋巴細胞等，單鈉尿酸鹽可作為配體，有效的結合NLRP3形成蛋白寡聚體，導致出現多種免疫反應，發揮炎性作用。

現如今臨床應用較廣泛的降尿酸藥物主要分為抑制尿酸生成和促進尿酸排泄類，苯溴馬隆是促進尿酸排泄的代表性藥物[12]。非布司他為非嘌呤類似物，對黃嘌呤氧化酶的抑制具有選擇性[6]?，F有的臨床研究顯示[13]，單用上述的任何一種藥物治療UA伴痛風患者的效果均有限，故廣泛提倡聯合用藥的治療方式。結果顯示，苯溴馬隆聯合小劑量非布司他治療HUA伴痛風患者，療效顯著，同時還可保護機體腎功能。這與萬紅梅等[14]學者的研究結果基本一致。考慮主要是苯溴馬隆為苯并呋喃衍生物，主要通過抑制近曲小管尿酸鹽-陰離子交換作用，從而增加尿酸的排泄速度，達到治療痛風的目的。聯合小劑量非布司他通過抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制嘌呤轉化為尿酸，兩者聯合應用使得BUA控制效果更為明顯，從而有效延緩或阻止慢性腎衰竭的進展，提高治療效果[6]。本次研究結果還顯示，苯溴馬隆聯合小劑量非布司他治療可能通過調節血清sCD163、NLRP3水平來阻止疾病進展。痛風的最初來源源自于尿酸鹽結晶，當機體出現溶酶體裂解、鉀離子外流、活性氧時可激活NLRP3觸發炎性反應，從而刺激sCD163水平升高。而聯合治療可有效降低BUA，單鈉尿酸鹽的生成減少，其結合NLRP3形成蛋白寡聚體的幾率也相對減少，可使機體炎癥反應減輕，炎癥反應有所緩解后，患者免疫功能紊亂逐漸得到控制，從而減少對血清NLRP3、sCD163水平的刺激，促使其恢復正常。另本次研究中兩組不良反應發生率對比無差異，但是從發生率來看，苯溴馬隆聯合小劑量非布司他治療的不良反應發生率低一點。

綜上所述，苯溴馬隆聯合小劑量非布司他治療HUA伴痛風患者，可有效降低BUA，改善人體腎功能，并有效調節血清sCD163、NLRP3水平。