史學教授治療兒童惡性腫瘤用藥經驗的數據挖掘分析

黃 靜 路 璐 劉 暢 尤圣杰 史 學△※

兒童惡性腫瘤類疾病由于嚴重危害兒童健康而倍受重視。與成人相比，兒童惡性腫瘤潛伏期短、生長迅速、侵襲性強，為了有效降低腫瘤負荷，目前臨床治療以手術、化療等“祛邪”手段為主，術后、化療后患兒的體質恢復也成為臨床亟需解決的問題之一。

史學教授在首都醫科大學附屬北京兒童醫院從事臨床工作近40年，是首都醫科大學教授、碩士生導師。自2005年，與腫瘤外科、血液科合作，對各種兒童惡性腫瘤如神經母細胞瘤、腎母細胞瘤、髓母細胞瘤、白血病等應用中醫藥療法，為該類疾病的中西醫結合治療提供了良好示范。為更好地總結、傳承史學教授治療兒童血液腫瘤類疾病的學術經驗、使更多的患兒獲益，我們運用中醫傳承計算平臺V 3.0對其用藥經驗進行挖掘整理如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集2014年7月—2021年2月在首都醫科大學附屬北京兒童醫院中醫科就診的惡性腫瘤患兒的門診病歷資料，搜集史學教授治療兒童惡性腫瘤的處方。

1.2 納入標準①臨床經腫瘤外科或血液科確診為惡性腫瘤的病例；②術后或化療后病例；③病例草藥處方完整；④患者信息資料完整。

1.3 數據規范化處理根據2020年版《中華人民共和國藥典》[1]及1999年版《中華本草》[2]對中藥名稱進行統一及規范，酒黃精=黃精、炒谷芽=谷芽、炒稻芽=稻芽、焦山楂=山楂、炒建曲=神曲、醋雞內金=雞內金、生地黃=地黃、酒女貞子=女貞子。

1.4 數據挖掘思路與方法根據數據規范化處理原則，對納入的處方錄入Microsoft Excel中進行規范化處理，將規范化處理后的數據分別錄入中醫傳承計算平臺(V 3.0)，并執行頻次統計、藥物關聯分析、聚類分析、新方分析等功能。

2 結果

2.1 病種統計診療共762例，開具草藥處方者341例，涉及病種按多少依次為：神經母細胞瘤108例，中樞神經系統腫瘤78例(其中髓母細胞瘤61例)，腎母細胞瘤31例，橫紋肌肉瘤29例，肝母細胞瘤16例，惡性生殖細胞瘤16例，原始神經內胚層瘤11例， 淋巴瘤7例，白血病7例，腎透明細胞癌7例，卵黃囊瘤4例，其他類型腫瘤27例。

2.2 用藥頻數統計錄入史學教授首診的草藥處方共341首，涉及20味中草藥，其中頻數最高的前15味是：黃精、砂仁、谷芽、山楂、草豆蔻、稻芽、雞內金、神曲、蘆根、熟地黃、枸杞子、阿膠、地黃、炙黃芪、女貞子。見表1。

表1 用藥頻次

2.3 關聯規律本研究根據實際情況，設置最小支持度為70%，最小可信度為80%，提取出頻繁15項集一組，支持度為84.75%，包括：黃精、砂仁、谷芽、草豆蔻、稻芽、山楂、神曲、雞內金、蘆根、熟地黃、生地黃、阿膠、枸杞子、炙黃芪、女貞子，得到各項之間的置信度。見表2。

表2 頻繁15項集

2.4 藥味分析①四氣五味：按四氣劃分，以溫性(2693)、平性(1778)居多，其次為寒性(646)、涼性(306)，未見熱性藥味。按五味劃分，以甘味(4537)、辛味(1049)居多，其次為苦味(510)、酸味(341)，淡味(255)，澀味(176)。②歸經：以脾(3360)經、胃(2745)經最多，其次為腎經(2533)、肝經(2069)、肺經(1596)、心經(741)、膀胱經(340)、小腸經(339)、大腸經(29)、三焦經(29)、膽經(29)。③功效：主要為補虛類(共1936味，其中補氣藥335味、補血藥623味、補陰藥958味)、消食類(1700)，其次為化濕類(681)、清熱類(646)、利水滲濕類(255)、止血類(176)、理氣類(29)。

2.5 聚類分析及新方使用SPSS Statistics 26.0對納入處方的藥物進行系統聚類分析。見圖1。在中醫傳承計算平臺(V 3.0)中進行聚類分析，得到較為符合臨床實際的新方。見表3。

圖1 系統聚類分析樹狀圖

表3 新方組合分析

3 討論

在成人血液腫瘤類疾病的治療中，中醫中藥已成為綜合治療的手段之一；中醫治療以扶正祛邪為根本原則，作用主要表現在改善臨床癥狀和生存質量、對放化療的減毒增效等方面。手術和放化療均屬于中醫“祛邪”治法的范疇，在減輕腫瘤負荷的同時，也對正常細胞造成損傷，許多術后、化療后患兒因體質恢復較慢而延誤治療進程。由于腫瘤患兒體質、病理亞型、治療和預后不同于成人，故中醫辨治具備自身特點；對兒童腫瘤的中醫診療進行研究有助于患兒體質恢復，符合臨床的實際需求。

3.1 史學教授以扶正健脾為主要治法《素問·遺篇刺法論》：“正氣存內，邪不可干”。《素問·評熱病論》：“邪之所湊，其氣必虛”。腫瘤類疾病屬于中醫學“癥瘕”“積聚”范疇；《醫宗必讀》：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。可見，該類疾病的產生與正虛有關。小兒為稚陰稚陽之體， 脾胃功能尚未發育成熟，手術及化療在原有的基礎上加重了正氣虛損的程度，表現為各種虛損證候，屬于中醫“虛勞”范疇。

小兒脾常不足，脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣不足則氣血生化乏源。史學教授及其團隊既往發現，該類患兒手術、化療后的常見表現有：氣短乏力、不思飲食、面色不華、大便不調；舌質淡、有齒痕、脈沉弱或弦細、沉細。其中，氣短乏力、面色不華為氣虛表現，不思飲食為脾氣虛表現，舌質淡為不足之象，脈弱為氣不足，脈細為血不足，脈沉提示病位在里[3,4]。

由此可見，氣血虧虛、脾胃不和是該類患兒的常見表現。若脾胃氣機升降正常，氣血充足，患兒對治療的耐受性增強，并可減輕化療的毒副作用，促進術后、化療后患兒的體質恢復，保障治療的順利進行，按時完成治療計劃。小兒脾常不足，脾為后天之本，氣血生化之源，健脾是恢復氣血的關鍵；小兒腎常虛，腎為后天之本，積聚類疾病日久，稚陰稚陽經多次攻伐后，虛損明顯，可見脈細、脈沉等陰血不足征象，調和氣血的同時必須滋補肝腎，才能有效扶助正氣。史學教授曾侍診我科裴學義老中醫，深得其遣方用藥的精髓，在裴老治療小兒血液病的經驗基礎上，史教授將調和脾胃，滋補肝腎確立為兒童血液腫瘤類疾病的基本治法，并逐步形成了基本方——扶正健脾方。

3.2 扶正健脾方方藥解析利用數據挖掘技術分析的藥物頻次情況，高度符合扶正健脾方的組成：炙黃芪、枸杞子、熟地黃、生地黃，黃精、阿膠、蘆根、炒谷芽、炒稻芽、焦神曲、焦山楂、炒雞內金、砂仁、草豆蔻、云茯苓、山藥。

該方以炙黃芪、云茯苓、山藥健脾益氣為君藥；生地黃、熟地黃、黃精、阿膠、枸杞子養陰生津為臣藥；蘆根清熱生津，止嘔除煩，炒谷芽、炒稻芽助脾胃生生之氣，焦神曲、焦山楂、炒雞內金消食化積共為佐藥；砂仁、草豆蔻溫中行氣，理氣化濕，防止滋補藥物阻礙氣機為使藥。全方氣血同調，寒溫并用，陰陽同調，補而不滯。

其中炒谷芽、炒稻芽為北京兒童醫院中醫科裴學義老先生喜用之品；蘆根性甘寒，清熱不傷陰津，防止其他溫熱藥味損傷稚陰，是史學教授常用藥味。利用數據挖掘技術分析的藥味情況與史教授臨床實際一致，以甘溫、甘平為主，少佐甘寒、辛甘，無大苦大寒之品；彰顯了史學教授用藥力求平和，時時顧護脾胃的理念。

加減：血小板減少者，加用仙鶴草收斂止血、兼能補虛；化療次數較多，脈細，虛損明顯者，加用女貞子滋補肝腎、仙鶴草補虛強壯；腹脹、食欲不振、大便偏干者，加用木香行氣止痛；對于化療藥物引起的肝功異常，加用金錢草除濕退黃。

史教授及其團隊既往研究發現[5-10]，與單純西藥組比較，扶正健脾法對不同類型的惡性實體瘤化療患兒均可改善末梢血象、減輕化療不良反應(乏力、惡心嘔吐、食欲不振)，增加化療耐受性，從而減短患兒化療拖延時間，提高化療完成率，有效提高實體瘤患兒生活質量。

3.3 新方分析新方1——草豆蔻+谷芽+雞內金+蘆根+砂仁+山楂+稻芽+黃精：健胃消食為主，適用于化療期間消化道反應明顯表現為食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、便秘或腹瀉，面色萎黃，舌質淡紅苔厚膩，脈弱，屬于脾胃不和等屬中焦氣機阻滯，兼有虛損者。治療重點為脾、胃。

新方2——草豆蔻+稻芽+黃精+雞內金+蘆根+砂仁+阿膠+枸杞子+女貞子+熟地黃：益氣養血為主，適用于化療期間骨髓抑制，主要表現為乏力、自汗，舌質淡，舌尖稍紅，脈沉、弱等屬于氣血不足以氣虛為主者。治療重點為脾、胃，其次為肝、腎。

新方3——草豆蔻+稻芽+黃精+雞內金+蘆根+砂仁+阿膠+熟地黃+仙鶴草：滋陰清熱為主，適用于化療期間骨髓抑制，表現為乏力、自汗，舌尖紅，尿黃，脈數，部分患兒可見出血傾向，屬于氣血不足以血虛為主，兼有內熱者。治療重點為肝、腎，其次為脾、胃。

新方4——阿膠+枸杞子+黃精+雞內金+女貞子+熟地黃+草豆蔻+稻芽+仙鶴草：側重于滋補肝腎，適用于病程較長，面色欠光澤、乏力，舌質淡，脈細，虛損明顯者。治療重點在肝、腎。

由此可見，4個新方分別針對了病程的不同階段以及氣血陰陽虛損的不同程度和側重，突出體現了脾、腎為先后天之本的重要性，以及兒科疾病的臨床特點。

4 小結

本研究運用中醫傳承計算平臺(V 3.0)系統中的臨床醫案采集和數據挖掘功能，對史學教授治療兒童惡性腫瘤的處方進行了歸納分析，并對341首處方分別進行了用藥頻次統計、藥味分析、關聯規律、聚類分析及新方的復雜熵聚類運算，研究結果對兒童惡性腫瘤的中醫治療具有重要參考意義。