淺析離子通道參與的抑制神經(jīng)興奮物質(zhì)的作用機(jī)理

張愛清

（武漢市第六中學(xué) 湖北武漢 430016）

在神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)或傳遞中，細(xì)胞膜上的“離子通道”是局部電流產(chǎn)生的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，具有重要的生理功能。離子通道按激活機(jī)制劃分，主要分為以下幾類：

①電壓門控性通道，又稱電壓依賴性或電壓敏感性離子通道。該通道因膜電位變化而開啟和關(guān)閉，以最容易通過的離子命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4種主要類型。

②配體門控性通道，又稱化學(xué)門控性離子通道或遞質(zhì)敏感性通道，由遞質(zhì)與通道蛋白質(zhì)受體分子上的結(jié)合位點結(jié)合而開啟，以遞質(zhì)受體命名（如門冬氨酸受體通道等）。配體-門控通道實際上是離子通道型受體（一類自身為離子通道的受體），可以是乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體等陽離子通道，也可以是甘氨酸、γ-氨基丁酸的受體等陰離子通道。

③機(jī)械門控性通道，又稱機(jī)械敏感性離子通道，是一類感受細(xì)胞膜表面應(yīng)力變化，實現(xiàn)胞外機(jī)械信號向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通道，如某些離子通道就是自主神經(jīng)系統(tǒng)中感覺神經(jīng)元的血壓傳感器。

很多外在藥物（如通道阻滯劑和通道激活劑等）可以影響離子通道的開放和關(guān)閉，阻滯或促進(jìn)通道的失活。影響鈉離子通道的常用藥物或毒素有Na+通道阻斷劑（河豚毒素、石房蛤毒素）、活化抑制劑（局麻藥普魯卡因、利多卡因、苯妥英鈉、卡馬西平等）、電壓門控調(diào)制劑（蝎毒、?？舅亍⒓就芏舅亍⑥继J堿、烏頭堿、除蟲菊酯等）。它們影響通道的激失活過程，故又稱閘門調(diào)制劑。鈣離子通道分為受體激活的鈣通道和電壓依賴的鈣通道。臨床常用的鈣拮抗劑（也叫鈣通道阻滯劑）有硝苯吡啶、異搏定、硫氮唑酮、尼群地平等。維拉帕米、普尼拉明是最早發(fā)現(xiàn)的鈣通道阻滯藥。鉀通道阻滯劑種類很多，有無機(jī)離子（如Cs、Ba等）、有機(jī)化合物（如四乙胺、4-氨基吡啶等）、多種毒素（如蝎毒、蛇毒、蜂毒、蜘蛛毒素等）以及目前臨床治療藥物（如鹽酸胺碘酮、多非利特、索他洛爾、磺酰脲類降糖藥等。

高級神經(jīng)活動的基本過程有興奮和抑制。在任何反射活動中，中樞內(nèi)既有興奮活動，又有抑制活動。下面以常見的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)、麻醉藥物、神經(jīng)毒素、殺蟲劑等為例，探討其抑制神經(jīng)興奮的作用機(jī)理，尤其是其中涉及到的與細(xì)胞膜離子通道的關(guān)聯(lián)。

1 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)

抑制性遞質(zhì)，指抑制性突觸的化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有γ-氨基丁酸，甘氨酸和多巴胺等。但是，有如乙酰膽堿在神經(jīng)肌肉接頭處是興奮性遞質(zhì)和在心臟的迷走神經(jīng)末端是抑制性遞質(zhì)那樣，化學(xué)遞質(zhì)是興奮性還是抑制性，并不是由物質(zhì)決定的，而是取決于它所作用的突觸下膜的離子通透性和細(xì)胞內(nèi)的離子濃度（主要是氯離子）。抑制性突觸前神經(jīng)元軸突末梢興奮，突觸前膜釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，此遞質(zhì)與突觸后膜特異性受體結(jié)合，特別是使Cl-通道增加。Cl-內(nèi)流使突觸后膜的膜電位增大（如由-70 mV增加到-75 mV），出現(xiàn)超極化，稱為抑制性突觸后電位。此時，突觸后神經(jīng)元不易去極化，不易發(fā)生興奮，表現(xiàn)為突觸后神經(jīng)元活動的抑制。

氯離子是體內(nèi)最重要最豐富的陰離子，起著各種生理學(xué)作用。氯離子通道組織分布廣泛，參與了眾多的生理過程包括細(xì)胞體積的調(diào)節(jié)、膜電位的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及跨上皮運輸?shù)?。在膜系統(tǒng)中，特殊神經(jīng)元里的氯離子可以調(diào)控甘氨酸和γ-氨基丁酸的作用。依調(diào)控機(jī)制將哺乳動物體內(nèi)的氯離子通道分為5類：

①囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子，由環(huán)腺苷酸（cAMP）依賴的磷酸化激活；

②鈣離子激活的氯離子通道；

③電壓門控性氯離子通道；

④配體門控氯離子通道，主要由γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸激活；

⑤容積調(diào)控性氯離子通道。

以γ-氨基丁酸（GABA）為例，它是一種天然存在的非蛋白質(zhì)氨基酸，是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)傳達(dá)物質(zhì)，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，對腦部具有安定作用，在控制疼痛方面具有重要作用。GABA可被氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶降解而失活。在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成后，貯存在突觸小泡內(nèi)，以防被胞漿內(nèi)其他酶系所破壞。當(dāng)興奮抵達(dá)神經(jīng)末梢時，GABA通過胞吐作用釋放到突觸間隙，并與位于突觸后膜上的GABA受體結(jié)合。該受體是膜上某些離子的通道。當(dāng)GABA與受體結(jié)合后通道開啟，使陰離子內(nèi)流，膜內(nèi)外電位差增大，造成超極化。膜電位依然保持靜息狀態(tài)的外正內(nèi)負(fù)，使另一個興奮性的沖動到達(dá)該突觸時達(dá)不到閾值電位，因此突觸后膜部位沒有能產(chǎn)生沖動繼續(xù)傳遞興奮，從而抑制突觸后神經(jīng)細(xì)胞興奮的產(chǎn)生。

GABA受體主要有GABAA受體、GABAB受體和GABAC受體3種。GABA的不同生理功能的發(fā)揮依賴于不同受體的結(jié)合。其中，GABAA受體是細(xì)胞膜上的化學(xué)門控通道，屬促離子型受體，受體蛋白本身就是離子通道。與GABA結(jié)合后，導(dǎo)致Cl-通道開放，引起神經(jīng)元的抑制。GABAA的激活可通過氯離子的流入、細(xì)胞膜的超極化和興奮性信號的分流而降低神經(jīng)元的興奮性，引起快速短暫的突觸后電流而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。該受體激動劑為蠅蕈醇和檳榔次堿，抑制劑為荷包牡丹堿和印防已毒素。GABAC受體存在于視覺的神經(jīng)通路中，屬配體門控氯離子通道，通過開啟氯離子通道產(chǎn)生和抑制效應(yīng)。其特點是對GABAA受體抑制劑荷包牡丹堿和GABAB受體特異性激動劑氯苯氨丁酸皆不敏感，而能被GA BA類似物和4-氨基巴豆酸激活。此外，蠅蕈醇也是GABAC受體的選擇性激活劑，印防己毒素、咪唑-4-乙酸是GA?BAC受體的抑制劑。

2 麻醉藥物

廣義的麻醉藥包括全麻藥、局麻藥。全麻藥按給藥方式可分為靜脈注射類用藥和吸入性麻醉藥，其中靜脈注射類藥物按照藥效又分為全麻藥物、肌松藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥物四類。目前，國內(nèi)最主要和使用最廣泛的麻醉用藥為丙泊酚（全麻藥）、依托咪酯（全麻藥）、右美托咪啶（鎮(zhèn)靜催眠藥）、咪達(dá)唑侖（鎮(zhèn)靜催眠藥）等。與麻醉有關(guān)的4種主要受體類型是：G蛋白偶聯(lián)受體（阿片類、兒茶酚胺類）、配體門控離子通道（催眠藥、苯二氮?類、肌肉松弛劑，氯胺酮）、電壓門控離子通道（局麻藥）和酶（新斯的明、氨利農(nóng)、咖啡因）。

以靜脈麻醉藥為例，其作用的具體分子靶點可能是離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體，也可能是神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的第二信使系統(tǒng)等。通過改變這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)通路中某一個或某幾個傳導(dǎo)環(huán)節(jié)的活性而發(fā)揮藥理效應(yīng)，而離子通道在靜脈麻醉藥介導(dǎo)的麻醉效應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。

①超極化激活環(huán)核苷酸（HCN）離子通道，其獨特的超極化激活特性使其在中樞、外周神經(jīng)興奮及心臟電生理（心臟動作電位）起重要作用。靜脈麻醉藥物異丙酚可抑制HCN1通道激活產(chǎn)生的Ih電流（以Na+和K+為主的內(nèi)向混合陽離子電流），導(dǎo)致HCN1通道出現(xiàn)明顯的超極化改變。

②鈉通道是一種電壓門控通道，是麻醉藥作用機(jī)制的重要靶蛋白之一。在無髓鞘纖維和神經(jīng)終末端電壓門控鈉通道則對靜脈麻醉藥的抑制作用敏感。

③靜息鉀通道是一種跨膜鉀離子特異性離子孔道。研究表明靜脈麻醉藥對中樞鉀通道有抑制作用。

④谷氨酸（Glu）是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，氯胺酮是作用于Glu受體的一種最主要的靜脈麻醉藥，也是NMDA（N-甲基D-門冬氨酸）受體的非競爭性拮抗劑。NMDA受體通道（一種具有許多不同變構(gòu)調(diào)控位點并對Ca2+高度通透的配體門控離子通道離子型，谷氨酸受體的一個亞型）開放后，增加Ca2+通透性，產(chǎn)生Ca2+內(nèi)流，同時增加Na+、K+的通透性，引起突觸后膜去極化，產(chǎn)生興奮性突觸后電流（EPSC）。在氯胺酮作用下，NMDA受體通道開放時間和開放頻率受到抑制。異丙酚的麻醉作用與其對Glu及NMDA受體的抑制有關(guān)，主要通過抑制Na+內(nèi)流從而抑制突觸前膜去極化引發(fā)的Glu釋放，可能是通過對NMDA受體變構(gòu)調(diào)節(jié)而不是阻滯通道開放來抑制NMDA受體介導(dǎo)的興奮性突觸傳遞而導(dǎo)致鎮(zhèn)靜催眠作用。

3 神經(jīng)毒素

神經(jīng)毒素是對神經(jīng)組織有毒性或破壞性的能破壞神經(jīng)系統(tǒng)正常傳導(dǎo)功能的有毒性化學(xué)物質(zhì)，如動物毒素（蛇毒、蝎毒、蜂毒等）、植物毒素、海洋毒素、微生物毒素等，可分為突觸前神經(jīng)毒素和突觸后神經(jīng)毒素。例如，石房蛤毒素又叫“巖藻毒素”，主要作用于突觸前膜，與膜表面毒素受體結(jié)合，阻斷突觸后膜的鈉離子通道，產(chǎn)生持續(xù)性去極化作用，特異性的干擾神經(jīng)肌肉的傳導(dǎo)過程，使隨意肌松弛麻痹。神經(jīng)精神型毒蘑菇主要產(chǎn)生3種類型的毒蕈毒素：含毒蕈堿種類產(chǎn)生外周膽堿能神經(jīng)毒性；含異唑衍生物種類產(chǎn)生谷氨酰胺能神經(jīng)毒性；含裸蓋菇素的種類產(chǎn)生致幻覺性神經(jīng)毒性。

離子通道類毒素是一類特異性作用于離子通道的神經(jīng)毒素。鈉通道受體毒素作用于鈉通道的不同位點而產(chǎn)生不同的毒理作用，主要包括：

①鈉通道阻滯劑，包括河豚毒素、麻痹性貝毒等；

②鈉通道激活劑，包括西加毒素、短裸甲藻毒素等；

③鈉通道失活劑，如?？舅氐取ｂc通道阻滯劑和促進(jìn)失活的毒素抑制鈉通道的通透性，鈉通道激動劑和抑制失活的毒素增加鈉通道的通透性。

蛇毒神經(jīng)毒素是蛇毒毒液毒性最大的組分，能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是延髓呼吸中樞，對周圍神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要是通過結(jié)合于運動終板的煙堿型膽堿能受體，阻斷神經(jīng)—肌肉接頭處的沖動的傳導(dǎo)，導(dǎo)致骨骼肌尤其是呼吸肌癱瘓。根據(jù)作用機(jī)制，其可分為突觸前神經(jīng)毒素、突觸后神經(jīng)毒素、抗膽堿酯酶類神經(jīng)毒素和離子通道型神經(jīng)毒素4類。離子通道型神經(jīng)毒素包括鈉通道毒素、鉀通道毒素（樹眼鏡蛇毒素）和鈣通道毒素（眼鏡蛇毒心臟毒素）。河豚毒素屬于鈉離子通道阻滯劑，抑制鈉離子的通透性，能選擇性地抑制鈉離子通道的開放，阻止鈉離子內(nèi)流，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。蝎毒素是從蝎毒的蛋白質(zhì)成分中提取出來的小分子多肽，絕大部分是一類選擇性地影響電壓敏感鈉離子通道的單鏈多肽。根據(jù)其作用受體的不同，蝎毒素可分為鈉離子通道蝎毒素、鉀離子通道蝎毒素、氯離子通道蝎毒素和鈣離子通道蝎毒素。筒箭毒堿（競爭性NM受體阻斷劑）是從美洲箭毒中提取的生物堿，與運動神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（ACh）爭奪終板膜上的NM（N2）膽堿受體，能競爭性地阻斷ACh的除極化作用，使Na+通道關(guān)閉，阻止Na+內(nèi)流，不能產(chǎn)生興奮，從而阻礙正常興奮-收縮偶聯(lián)的形成而使肌肉處于麻痹松弛狀態(tài)。

4 殺蟲劑

殺蟲劑大致可分為神經(jīng)系統(tǒng)毒劑和干擾代謝毒劑兩大類。神經(jīng)系統(tǒng)毒劑包括對突觸后膜作用（如煙堿、殺螟丹、殺蟲脒）、對刺激傳導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)分解酶作用（抑制單胺氧化酶的殺蟲脒）、作用于神經(jīng)纖維膜（包括膜的Na+、K+活化，抑制ATP分解酶）。大多數(shù)的殺蟲劑是作用于動物的神經(jīng)系統(tǒng)，常稱為神經(jīng)毒劑。神經(jīng)毒劑均是阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，而不是直接殺死神經(jīng)細(xì)胞，可分為六大類：軸突毒劑（DDT、除蟲菊酯類）、前突觸膜毒劑（環(huán)戊二烯類殺蟲劑）、膽堿酯酶抑制劑（有機(jī)磷、氨基甲酸酯類）、乙酰膽堿受體毒劑（煙堿類、沙蠶毒素類）、GABA受體毒劑（銳勁特等）、章魚胺受體毒劑（如對突觸后膜作用的殺蟲脒）。就擬除蟲菊酯類殺蟲劑而言，主要作用點是電位性鈉離子通道：在去極化期間，使鈉離子通道開啟延長關(guān)閉延遲，引起負(fù)后電位去極化，振幅和時程增加，神經(jīng)元反復(fù)持續(xù)去極化造成神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮。殺蟲脒（原名氯苯脒）在高劑量下作用于軸突膜，主要是阻塞了Na+通道，也在一定程度上阻塞了K+通道，從而不產(chǎn)生動作電位，沒有興奮在軸突上的傳導(dǎo)，這就是局部麻醉作用，表現(xiàn)出麻痹癥狀；在低劑量下，又可激活章魚胺受體，引起突觸后膜興奮，干擾神經(jīng)興奮的正常傳導(dǎo)。