失眠癥的發病機制與中西醫治療手段的研究進展

石 彧，王志祥，郭 會，孫丕云，馮馭臣

（柳州市中醫醫院腫瘤科二病區，廣西 柳州 545001）

失眠癥是臨床上的一種常見病。此病是引起多種心血管疾病的獨立危險因素[1]。據調查，近年來我國失眠癥的發病率為10% ～20%。在失眠癥患者中，慢性失眠癥患者約占50%。失眠癥的病因、病機涉及遺傳因素、環境因素、行為因素和生理因素。上述因素可導致患者過度覺醒，從而罹患失眠癥[2]。失眠癥患者的臨床治療復雜且耗時[3]。有研究用行為干預法、認知干預法和藥物干預法治療失眠癥的有效性，結果證實，對病情較輕的失眠癥患者進行簡單的行為干預和基于網絡的認知干預均具有可行性[2]。對于癥狀較重的失眠癥患者，有必要對其進行藥物治療。近年來，多種新藥被用于治療失眠癥[3]。在治療失眠癥的西藥中，苯二氮?受體激動劑較為常用，其安全性得到臨床上的普遍認可。眾多研究者認為，在對失眠癥患者進行藥物治療期間，應嚴格限制使用藥物的劑量和療程[2]。經顱磁刺激療法和電刺激療法是臨床上治療失眠癥的新方法，目前正處于研究階段[4]。與上述西醫療法相比，中醫療法在治療失眠癥方面具有獨特的優勢[5]。本文主要分析失眠癥的發病機制與中西醫治療手段，以期為此病的臨床治療提供參考。

1 失眠癥的發病機制

失眠癥的發病機制較為復雜，臨床上至今尚未完全明確。神經生理學研究表明，失眠癥的發生與患者腦內神經遞 質5- 羥 色 胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）、多 巴 胺（dopamine，DA）、γ- 氨 基 丁 酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的水平均存在一定的關系。5-HT 又叫血清素，是一種神經遞質，主要分布于人大腦的松果體和下丘腦中。5-HT 可參與多種中樞神經系統功能的調節中[6]。患者腦內5-HT 的含量降低是引發失眠癥的主要原因。提高5-HT 的含量能顯著改善失眠癥患者的睡眠質量。研究表明，失眠癥患者腦內DA 的含量降低可減少其睡眠時覺醒的次數[7]。Vgontzas 等[8]的研究發現，共同調節信號分子（5-HT 和DA）和glymphatic 系統（中樞神經系統垃圾清除系統）與偏頭痛和失眠癥的發生均有關。Zhu 等[9]在治療帕金森病的過程中發現，為此病患者使用大劑量的多巴胺激動劑進行治療，可導致其出現較為嚴重的失眠癥。由此得出結論，若血清DA 的含量增加，會降低帕金森病患者的睡眠質量。Pimentel 等[10]的一項以果蠅為研究對象的實驗結果表明，果蠅腦內中央復合體的背側扇形小體關聯的神經元簇是睡眠穩態機制的一個重要組成部分，可控制動物的睡眠/ 覺醒狀態。人工激活這些神經細胞會使果蠅處于睡眠的狀態，而這些神經細胞的興奮性降低則會導致果蠅發生失眠癥。這一研究結果證實，DA 是一種神經調節劑。腦內DA 的含量增加可以引發失眠癥。Gottesmann 在2002 年發表的一篇文章中指出，GABA 是中樞神經系統的主要抑制性神經遞質。眾所周知，GABA(A) 受體的激活有利于提高人的睡眠質量。Jembrek 等[11]的研究中指出，GABA 是哺乳動物中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，在調節整個大腦的神經元傳遞中起著關鍵性的作用，可影響多種生理和心理過程。GABA 水平的變化可引起興奮性信號和抑制性信號之間的失衡，并可參與許多神經、精神疾病的發生和發展。GABA通過離子性GABA（A）受體和代謝性GABA（B）受體發揮作用。研究表明，人腦內的快速抑制性神經傳遞主要由神經遞質GABA 及其突觸靶點A 型GABA 受體介導。此受體的功能若出現障礙可引發癲癇、焦慮和失眠癥等疾病[12]。

2 西醫治療失眠癥的研究現狀

Wisden 等[13]在GABA 和睡眠藥理學的研究中提出，γ-氨基丁酸神經元睡眠促進藥的開發是具有實用性的。目前，以唑吡坦為代表的GABA（A）受體正向變構調節劑仍然是治療原發性失眠癥的最有效藥物。Hannah[14]的報道指出，盧美哌隆（Lumateperone）作為一種新藥具有較高的選擇性，可同步調節患者腦內5-HT、DA、谷氨酸（Glutamic acid，GLU）的水平。2019 年12 月，盧美哌隆首次獲得批準用于治療成人精神分裂癥及持續性失眠癥。Nielsen[15]的研究指出，苯二氮?受體激動劑可通過調節GABA（A）受體的變構來增強GABA 的活性，減緩神經傳導，起到鎮靜、抗焦慮的作用。越來越多的研究發現，使用苯二氮?受體激動劑進行治療的患者易出現藥物依賴，需為其逐漸減少此藥的用量。Chiaro 等[16]的研究結果表明，唑吡坦是一種與GABA（A）受體α1 亞基高度親和的咪唑吡啶類藥物。此藥是臨床上短期治療睡眠障礙性失眠癥的首選藥物。近年來，越來越多的研究者質疑臨床上對唑吡坦的濫用傾向。Pinto 等[17]的研究比較了應用兩種選擇性GABA（A）激動劑（佐匹克隆和埃唑匹克隆）治療失眠癥的效果。結果顯示，治療4 周后，使用這兩種藥進行治療的失眠癥患者獲得的療效相當，兩組患者在治療期間較為常見的不良反應包括吞咽困難、頭痛、頭暈、煩躁和惡心。

3 中醫治療失眠癥的研究現狀

中醫認為，失眠癥的發生與諸多因素均有關。失眠癥的病因病機主要是患者思慮過多，心脾內傷，或心腎不交，陽不交陰，或肝陽擾動，心膽氣虛，或胃中不和等。中醫治療失眠癥的方法包括中藥內服療法、針灸療法、穴位貼敷療法、經絡推拿療法等。Zhang 等[18]的一項對應用安神類中藥治療失眠癥的回顧性分析結果表明，臨床上主要是通過檢測失眠癥患者腦內5-HT 和GABA 的水平評估應用安神類中藥治療失眠癥的效果。Zhang 等[19]用補益類中藥治療失眠癥的研究結果顯示，補益類中藥及其有效成分可以通過調節去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、5-HT、DA、乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）、GABA 等相關神經遞質及其受體的表達水平延緩失眠癥等神經遞質相關性疾病的發生、發展。Wang 等[20]采用歸脾湯加減治療心脾兩虛型失眠癥的結果顯示，與治療前相比，治療后心脾兩虛型失眠癥患者血清5-HT 的水平升高，其血清DA 的水平降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。這表明，用歸脾湯加減治療心脾兩虛型失眠癥，可有效地改善此病患者的臨床癥狀，延長其每次睡眠的時間，調節其血清5-HT、DA的水平，提高其睡眠的質量。王影等[21]觀察酸棗仁提取物對失眠小鼠腦組織內DA 的影響。結果顯示，使用該藥治療后，失眠小鼠的臨床癥狀有明顯改善，其血清DA 的水平降低，其入睡率提高，睡眠的時間延長。郭鑫等[22]對PCPA模型大鼠進行檢驗發現，其血清DA 的含量明顯升高。對此大鼠進行針刺治療后，其血清DA 的含量明顯減少，睡眠質量明顯提高。Yan 等[23]的動物實驗結果顯示，采用酸棗仁水提取液（4g 或8 g/kg/d）治療7 d 后，失眠組大鼠的臨床癥狀明顯改善。Huang 等[24]采用UPLC-MS/MS 和主成分分析法測定大鼠血清、尿液、腦、心、肝、腎和腎上腺中的9 種神經遞質。結果表明，失眠組大鼠血清中5-HT 等神經遞質的表達水平明顯低于正常組大鼠。這說明，交泰丸具有調節神經遞質表達水平的作用。在失眠癥患者中，痰擾心神型失眠癥患者較為常見。此類失眠癥患者常患有不同程度的胃腸道疾病。《黃帝內經》中說：“胃不和則臥不安”。這提示，失眠癥的發生與患者“胃不和”密切相關。香砂六君子湯是《古今名醫方論》中治療脾胃不和的良方。孔慶活[25]的研究證實，采用加味香砂六君湯（在香砂六君子湯中加入酸棗仁、夜交藤）進行治療的脾胃氣虛痰擾心神型失眠癥患者，其臨床療效、睡眠質量、中醫證候積分及不良反應的發生率均優于使用阿普唑侖片進行治療的此類患者。這表明，應用加味香砂六君湯治療脾胃氣虛痰擾心神型失眠癥的效果較為理想，能有效緩解此病患者的臨床癥狀，且安全性高。Tang 等[26]的研究結果顯示，采取穴位電刺激法對失眠大鼠進行治療，可顯著提高其睡眠的質量。用穴位電刺激法對失眠大鼠進行治療，可上調其下丘腦5-HT 的表達水平。蔣海琳等[27]對比分析了采用神門穴電針法與神門穴配伍腧穴電針法治療原發性失眠癥的臨床效果，結果發現，應用這兩種方法均能夠顯著提升失眠癥患者血清GABA 的水平，降低其血清DA 的水平。李春麗等[28]研究采用梔子厚樸湯治療失眠癥對此病患者不良情緒及血清DA、5-HT、GABA 水平的影響。在此研究中，為其中一組患者使用鹽酸多塞平片進行治療，為另一組患者聯用鹽酸多塞平片和梔子厚樸湯進行治療。結果顯示，兩組患者血清5-HT、GABA 的水平均較治療前有所提高。這提示，用梔子厚樸湯治療失眠癥可顯著改善此病患者的臨床癥狀，緩解其不良情緒，提高其睡眠的質量[29]。近年來，中醫嘗試采用藥線點灸法治療失眠癥。在對失眠癥患者進行藥線點灸治療的過程中，點燃藥線（經壯藥制備液浸泡過的直徑約為0.7 mm 的苧麻線），利用藥線熄滅后留下的圓珠樣炭火星對患者體表的相關穴位進行燒灼，可調暢氣血、平衡陰陽、固本培元、促使三部之氣同步，最終達到治療疾病的目的。

4 頭皮針治療失眠癥的優勢

Xu 等[30]比較采用不同針灸療法治療原發性失眠癥的效果。此研究將五種不同的針灸方法作為干預措施，共納入3304 例受試者。研究結果顯示，與采用電針刺激法、電針刺激法結合電針刺激頭皮針灸法、溫針灸法、傳統針灸法治療原發性失眠癥的效果相比，采用頭皮針灸法治療原發性失眠癥的效果最佳。頭皮花針法是基于失眠癥基本病機研究出來的一種針灸療法。相較于傳統的頭皮針法，頭皮花針法在選穴、進針的深度和進針的方式上均有創新。在采用頭皮花針法對失眠癥患者進行治療期間，以督脈和膽經穴位為主穴，使用的方法為淺刺法，以穴位為基點左右兩側交叉進針。此法從失眠癥的基本病機入手，引陽入陰，可使陰陽之氣得以順接。失眠癥是惡性腫瘤患者較為常見的一種并發癥。西醫多選擇鎮靜催眠類藥對惡性腫瘤所致失眠癥患者進行治療。應用此類藥物雖然可以在短期內改善患者失眠的癥狀，但易損傷其肝腎功能。研究發現，惡性腫瘤患者在接受手術、放化療、中藥治療后其體內氣血的運行可出現障礙，臟腑功能處在失調的狀態。同時，此病患者脾胃的功能可出現不同程度的損傷，使其脾胃運化不利，生化乏源，陰血虧虛，心神失養，最終引發失眠癥。石彧等[31]的研究結果顯示，與采用體針法聯合地西泮進行治療的腫瘤化療后失眠癥患者相比，采用頭皮花針法進行治療的此病患者療效更為理想。頭皮花針法的操作簡單、治療費用低、起效迅速、效果顯著，如果能將這種中醫療法廣泛地應用于失眠癥患者的治療中，并深入研究此法對于失眠癥患者血清5-HT、DA、GABA 表達水平的影響，對于認識傳統醫學、探索應用頭皮花針法治療失眠癥的作用機制具有重要的理論和實際意義。

5 小結

失眠癥的發生可嚴重影響患者的健康，降低其生活質量。中醫療法在治療失眠癥方面具有獨特的優勢。臨床上在對失眠癥患者進行西醫常規治療的基礎上，應結合中醫藥療法對其進行治療，以確保其治療的有效性及安全性。