外周血NLR和PLR對胃癌預后評估的研究進展

郭梁，劉海鵬，陳康，陳曉

(1.蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州730000；2.蘭州大學第二醫院普通外科三病區，蘭州730000)

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率雖然在過去50年中有所降低，但全世界范圍內每年新診斷的胃癌患者高達100萬例，嚴重威脅人類健康[1]。東亞地區是胃癌高發區，2018年東亞地區胃癌發病率接近次高發區(東歐)發病率的2倍，而中國胃癌發病率同樣處于較高水平[2]。炎癥反應與腫瘤的發生、發展密切相關，炎癥微環境可作為腫瘤的第7個影響因素[3]。炎癥細胞可釋放多種細胞因子，調節腫瘤微環境，促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡，使腫瘤細胞更易發生遠處轉移，從而影響腫瘤患者的預后[4]。既往研究發現，外周血中性粒細胞、血小板、淋巴細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)以及血白蛋白等炎癥反應指標均與腫瘤預后相關，其中NLR和PLR作為反映機體全身性炎癥水平的重要因子，對胃癌、食管癌、肺癌等惡性腫瘤的預后評估價值備受關注[5-8]。目前胃癌的診斷主要依靠腹部CT和胃鏡等影像學檢查，相比而言，外周血常規檢查具有便捷、經濟、可操作性強等特點，臨床應用價值更高。現就外周血NLR、PLR對胃癌預后的評估價值予以綜述。

1 外周血NLR與PLR

腫瘤患者的預后不僅受腫瘤自身生物學特性的影響，還取決于機體炎癥狀態、營養情況和免疫水平。NLR能夠反映腫瘤微環境中中性粒細胞與淋巴細胞的相對平衡狀態，NLR升高提示腫瘤微環境改變[9]，是胃癌診斷、治療及預后評估的重要因子。NLR升高是腫瘤進展、轉移及預后不良的獨立危險因素，但其影響腫瘤預后的具體機制目前仍不明確，可能的機制包括：中性粒細胞屬于小吞噬細胞，在腫瘤微環境中可以分泌多種細胞因子，致使細胞突變并促進血管生成，從而使腫瘤細胞發生侵襲及轉移；隨著腫瘤進展及其分泌的細胞因子增多，骨髓和脾臟中的中性粒細胞募集和活化也會進一步增加，導致循環中中性粒細胞增多[10]；循環中高密度的中性粒細胞也會產生細胞因子和趨化因子，可能對承載腫瘤的宿主產生不利影響[11]。淋巴細胞能夠識別腫瘤細胞，具有拮抗腫瘤活性、阻止腫瘤細胞增殖和轉移的作用，而中性粒細胞釋放的腫瘤壞死因子、蛋白酶及血管內皮生長因子等可通過抑制淋巴細胞的殺傷作用，使淋巴細胞的免疫功能受限，導致機體處于免疫抑制狀態，從而加速腫瘤細胞的增殖和分化[12-13]。

近年來，外周血PLR與腫瘤患者生存質量的關系也備受關注。一項針對預后生物標志物與胃癌相關性的薈萃分析指出，在120個預后生物標志物中，僅血小板計數與胃癌預后的關聯性得到了有力的證據支持[14]。腫瘤患者常伴有血小板計數升高，患者體內分泌的多種細胞因子(白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等)，可促進巨核細胞增殖，使血小板生成增多，而增多的血小板可通過產生多種細胞因子促使腫瘤血管形成，加速腫瘤的局部浸潤和遷移[15]；血小板還可與纖維蛋白原共同促進腫瘤新生血管形成并支持腫瘤細胞的持續黏附，在腫瘤的生長、侵襲中起重要作用；而淋巴細胞可間接影響機體對抗腫瘤的過程，在腫瘤發展早期減少腫瘤細胞增殖與轉移[16]。但外周血中性粒細胞計數、淋巴細胞計數等均為非特異性指標，可能受感染、藥物、免疫反應等多種因素影響，而NLR和PLR作為機體炎癥反應最直觀的生物標志物，能夠很好地平衡機體炎癥狀態與免疫水平的相對關系，對腫瘤預后的評估更全面可靠。

2 NLR與胃癌預后

高NLR往往提示炎癥指標向利于腫瘤增殖、轉移的方向發展，而低NLR則提示預后良好。趙忠治等[6]對142例胃癌患者進行了5年的隨訪研究，結果發現，低NLR組(NLR<1.46)患者的5年生存率顯著高于高NLR組(NLR>1.46)。Lian等[17]根據術前NLR中位數將162例可切除胃癌患者分為NLR≥4.02組和NLR<4.02組，并以健康人群為對照組，結果顯示，患者術前NLR水平顯著高于對照組，且術前低NLR水平與較好的臨床病理特征(包括浸潤深度降低、淋巴結轉移少、腫瘤分期早等)有關，術前高NLR水平通常預示較低的總生存率和無進展生存率(progression free survival，PFS)。也有研究根據腫瘤的浸潤深度、TNM分期和淋巴結狀態將患者進行危險度分層，結果發現，同一臨床病理特征下，NLR水平僅在腫瘤浸潤深度和TNM分期中存在顯著差異，且高NLR水平患者術后總生存率顯著低于低NLR患者，而與淋巴結狀態無關[18]。此外，一項針對2 359例胃癌患者的生存分析顯示，NLR與pTNM分期一樣可以預測接受手術治療患者的預后[19]。上述研究均關注術后患者的遠期預后，對NLR是否具有短期預測作用未做論證。Miyamoto等[20]提出，術前高NLR患者圍手術期結局可能更差，術后并發癥更多。因此，進一步探討NLR對胃癌患者短期預后的評估價值十分必要。

系統性放化療和靶向治療是晚期胃癌患者主要的臨床治療手段，而NLR可作為非手術治療的胃癌患者預后的預測因子。Hwang等[21]對73例接受曲妥珠單抗聯合化療的晚期胃癌患者預后的回顧性分析發現，高NLR(NLR>3)患者的PFS和總生存率均顯著低于低NLR(NLR≤3)患者，多因素COX回歸結果顯示，高NLR是短PFS(HR=2.113，95%CI1.155～3.866，P=0.015)和總生存率(HR=1.795，95%CI1.026～3.140，P=0.040)的獨立危險因素。另一項針對268例行姑息性化療的轉移性胃癌患者的隨訪研究發現，化療前NLR<3的患者疾病控制率更高(90.0%比80.4%，P=0.028)，而且有更長的PFS和總生存率(186 d比146 d，P=0.001；414 d比280 d，P<0.001)[22]。有研究表明，預后效果不僅取決于患者的病理特征、腫瘤分化程度，也取決于對放化療的敏感性[23]。一項研究將110例接受替吉奧聯合順鉑化療的Ⅳ期胃癌患者分為高NLR(NLR≥3)組和低NLR(NLR<3)組，結果發現，與高NLR組相比，低NLR組患者對化療的敏感性更高(兩組中對化療有部分反應的患者占比分別為19.1%和38.5%，P<0.05)，同時疾病進展率也更低(57.4%比25.0%，P<0.05)[24]。對于接受替吉奧膠囊+奧沙利鉑或卡培他濱+奧沙利鉑新輔助化療的晚期胃癌患者，低NLR(NLR<2.17)也可作為獨立的預測因子輔助臨床醫師進行預后評估并選擇高效的治療方案[25]。但一項針對908例接受4種化療方案(表阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶；表阿霉素+順鉑+卡培他濱；表阿霉素+奧沙利鉑+氟尿嘧啶；表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱)的晚期胃食管結合部腫瘤療效評價的前瞻性研究卻指出，基線高NLR(NLR>3)對患者預后有顯著的負面影響[HR=1.63，95%CI1.41～1.87，P<0.001]，低NLR(NLR≤3)組中13%的患者生存期超過24個月，而高NLR組中僅有6%的患者生存期超過24個月，但不同治療方案之間NLR的差異并無統計學意義，即NLR水平對人群選擇不同治療方案無預測作用[26]。近來一項給予67例Ⅳ期腫瘤患者(上消化道腫瘤11例)程序性死亡受體1/程序性死亡配體1抗體治療的研究顯示，接受兩個周期抗體治療后，以治療前NLR中位數為參考值，化療后NLR降低的患者較化療后NLR升高的患者具有更長的無病生存時間(HR=1.14，95%CI1.06～1.23，P=0.004)[27]。

對于非手術治療的患者，一方面化療、靶向治療、免疫治療可以使患者升高的NLR指標逐漸降低并恢復正常，可能有利于患者預后；另一方面，NLR作為一種容易獲得的腫瘤預后因子，能夠較好地評估患者非手術治療的敏感性和特異性，有助于調整或簡化治療方案，提高患者預后。但目前臨床上針對NLR水平與非手術治療方案效果的研究多為回顧性研究，尚無多中心、大樣本的前瞻性研究加以證實，這也是未來應用NLR評估以及輔助選擇非手術治療方案的研究方向。

3 PLR與胃癌預后

在腫瘤患者中，無論是淋巴細胞減少還是血小板增多均被認為與腫瘤不良預后密切相關，而PLR作為臨床上較易獲得的炎癥因子，已被廣泛應用于胃癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤的預后評估[28-31]。

研究顯示，術前高PLR的胃癌患者常伴有胃癌淋巴結轉移、腫瘤漿膜浸潤等預后不良因素，因此其總生存率和PFS均較低PLR水平的患者低[32-34]。Dogan等[35]對轉移性胃癌患者的研究也證實，高PLR患者的總生存率較低。PLR是胃癌預后的危險因素，但非獨立危險因素。Aldemir等[36]研究發現，對于原位癌患者，高PLR對預后無預測作用。而另一項研究從腫瘤浸潤深度、脈管浸潤、腫瘤分期、淋巴結轉移以及遠處轉移等幾方面對食管癌、胃癌和結直腸癌進行亞組分析，結果發現，僅遠處轉移陽性胃癌患者的高PLR與腫瘤特異性病死率無顯著相關性，與同時具有低NLR和低PLR的患者相比，NLR和PLR水平在最佳切割點均升高的患者腫瘤特異性病死率增加1.69倍(95%CI1.53～1.86)，且這種相關性在腫瘤部位持續存在，尤其在胃癌中表現顯著[37]。有學者提出，PLR可作為接受非手術治療的晚期胃癌患者預后的獨立危險因素[38]。Tang等[39]對104例接受新輔助化療晚期胃癌患者的研究指出，低PLR患者對化療的反應性更高，且有更好的病理緩解率。因此，動態監測化療前后PLR水平變化有助于評估化療的敏感性并及時調整治療方案，以改善患者預后，提高生活質量。

4 NLR、PLR及其組合指標與胃癌預后

盡管NLR與PLR評估胃癌患者預后已廣泛應用于臨床，但單一指標不能全面反映機體的免疫水平，因此近年來更多的研究關注NLR、PLR及其組合指標的預后評估效果。NLR聯合其他相關外周血指標能夠更準確地預測胃癌患者預后。Guo等[40]對1 058例行胃癌D2根治術患者的研究顯示，CRP聯合NLR對胃癌患者預后的預測較單純NLR更為精確，即當患者術前外周血中NLR>2.5、CRP>4.5或NLR≤2.5、CRP>6.1時，患者術后平均生存時間為38.65個月，較NLR≤2.5、CRP≤6.1或NLR>2.5、CRP≤4.5兩組患者的術后平均生存時間更短。Ishizuka等[41]將NLR與外周血血小板計數聯合用于預測胃癌患者預后，將血小板計數>300×103/μL且NLR>3定義為2分，血小板計數>300×103/μL或NLR>3為1分，血小板計數≤300×103/μL且NLR≤3為0分，NLR與血小板計數聯合積分越高的胃癌患者總生存率和PFS越低；研究還證實，NLR與血小板計數聯合積分與腫瘤標志物(如癌胚抗原、糖類抗原19-9)無顯著相關性。PLR結合其他外周血指標作為胃癌預后指標的方法多樣，除單一串聯模式外，還有疊加其他指標構建新比值的預測方法。有研究利用PLR與血小板計數和CRP的乘積(the platelet×C-reactive protein multiplier value，P-CRP)聯合進行預測，單因素分析提示，P-CRP與年齡、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移以及疾病分期密切相關；該研究根據受試者工作特征曲線確定的最佳截斷值將453例行胃癌D2根治術的患者分為P-CRPHigh(≥3.689)且PLRHigh(≥173.3)組、P-CRPHigh或PLRHigh組、P-CRPLow(<3.698)且PLRLow(<173.3)組，并計算三組的P-CRP/PLR值，結果表明，P-CRPHigh且PLRHigh組的總生存率(P=0.0001)和PFS(P=0.029)均低于P-CRPLow且PLRLow組，提示P-CRP與PLR的聯合是一個獨立的預后指標[42]。

上述研究均證實，NLR、PLR聯合其他外周血指標對胃癌患者的預后有較好的臨床評估價值，但考慮研究對象個體差異、組合指標截斷值選擇方式以及組合方式的不同，其科學性和實用性還需進一步論證。

5 問題與展望

NLR和PLR對胃癌患者預后具有一定的評估價值。血常規炎癥指標具有檢測簡單、費用低、可重復性等優點，因此可作為腫瘤標志物、TNM分期等的有效補充。盡管NLR和PLR與胃癌預后的關聯性研究以及分子生物學機制研究均取得了一定進展，但仍存在不足。首先，指標截斷值的確定尚無統一標準，有的參考既往研究、分位數法、受試者工作特征曲線等，但往往受研究對象數、疾病狀態和實驗室檢驗水平的影響，導致NLR和PLR對胃癌預后的評估在不同研究中結論不一，難以在不同層次醫療機構中開展比較；其次，有關炎癥因子對腫瘤預后評估的研究多以臨床回顧性分析為主，研究對象合并其他疾病的情況較多，且對照人群的選擇并不十分嚴格，因果關聯的論證性不強；此外，NLR和PLR在腫瘤患者病情進展過程中并非始終維持在同一水平，因此僅觀測術前標志物水平很難把握其對腫瘤發展的動態影響。未來，對治療前后NLR和PLR的動態監測及相關隨訪研究可以更好地明確NLR和PLR與胃癌發展的關系，為相關機制性研究提供依據。