原發性膽汁性膽管炎微觀病機探析*

張燕潔，孔海霞，李悅，杜澤姍，賀俊芝，杜宏波

（1.北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京 100700；2.北京中醫藥大學東直門醫院脾胃病科，北京 100700；3.北京中醫藥大學肝病研究所，北京 100700）

原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種與自身免疫紊亂相關的慢性進行性膽汁淤積性肝病，該病的典型病理表現為以肝內小膽管為中心的淋巴細胞浸潤，非化膿性炎癥導致的肝內小膽管狹窄、閉塞、消失，以及由此引發的以匯管區為中心的纖維化，未經適當治療則易進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭[1]。由于臨床診斷及認識能力所限，傳統中醫對該病缺少系統觀察及論述，多將其歸于黃疸、脅痛、積聚、鼓脹、虛勞等范疇探討[2]。近20年來，隨著該病診斷標準的明確及國內檢驗手段的提升，PBC的中醫研究逐漸增多，然而目前仍缺少公認的病機認識[3-4]，臨床治療效果亦欠理想[5]。與慢性乙型肝炎相比，該病臨床表現個體差異較大，未進展至失代償期肝硬化前，很多患者甚至缺乏明顯臨床癥狀，傳統辨證殊為不易[6]。但從微觀角度看，該病既有明確的自身抗體異常、生化損傷特征，亦有典型的病理組織學階段性變化規律[7]，基于PBC微觀病理特征開展的病機探討或有助于開闊該病臨床治療思路，提升臨床療效。同時，也為具有典型病理演變過程，但缺乏清晰臨床演變規律的慢性疾病，探索一種新的中醫診療思路。

1 PBC的微觀病機探討

1.1 新病直起于膽汁絡是PBC的病位特點 由于歷史條件所限，中醫缺乏對膽小管的解剖及功能認識。中醫很早就記載了膽的解剖特征，并通過臟腑理論對膽系功能進行了概括。如《難經·四十二難》記載：“膽在肝之短葉間，重三兩三銖，盛精汁三合”。其功能如《東醫寶鑒》所言：“肝之余氣泄于膽，聚而成精。”同時，膽受肝氣疏泄調控，可應進食而動，下傳腸而助運化，如《難經正義·四十二難》所云膽汁能夠“融化食物，而利傳渣滓”。不難看出，傳統解剖所討論的膽主要指有形的膽囊，而膽腑功能主要指膽囊收集、濃縮與排出膽汁的特征。由于缺乏放大設備，肉眼難及的、直徑在100 μm以下的肝內小膽管在傳統膽的解剖中缺乏記載，在其功能方面，也未能對肝之余氣通過何種結構及如何泄入膽腑進行討論。

PBC病位在肝內小膽管已經成為共識，并影響到學界對PBC的病位認識。近來許多學者提出PBC的病位應該在膽，而不在肝脾[8]。然而，如上所述，傳統膽腑的解剖及功能并不包含肝內小膽管，而從現代解剖及病理生理角度看，膽囊的結構、功能、抗原表達特征與肝內小膽管也存在著巨大的差別[9-10]。肝內小膽管實是一種缺乏傳統解剖命名，具有溝通肝膽功能，非肝非膽但又具有既肝又膽特征的結構。

筆者推測，肝內小膽管或可稱為一種特殊的膽汁絡。從結構看，肝內小膽管其形細小，起于肝內，其形如網，與肝內氣血循行之絡交繞而行，共布于肝細胞周圍，下連于膽。由于與肝內絡脈關系非常密切，故能承肝之余氣而化生、匯行膽汁，所集膽汁出肝臟而下輸于膽腑。結合當前對肝內膽管系統的已有認識[11]，考慮到其結構特征、循行特點均與絡的概念具有一定相似性，而其內運行的僅為膽汁，故而筆者團隊試將其稱為膽汁絡。膽汁絡的分布上啟于肝內而下接于膽腑，其生理功能為專事受承肝之余氣，化生并匯聚膽汁，屬于膽腑體系向肝臟的微觀延伸。膽汁絡隸屬于臟腑，具有一定的陰絡特征[12]；在病理上，其受邪后也有易瘀阻、易絀急的特征[13-14]，但是膽汁絡有別于傳統經絡學說少陽膽經的概念。具體而言，膽汁絡內運行的為膽汁而非氣血，不涉及氣血循行功能，其分布僅在肝內，也與身體的少陽部位無關。

久病入絡雖然常見，新病也可入絡。絡病早在《黃帝內經》就有相關記載，后世醫家葉天士提出“久病入絡”“以通為用”的病機觀點，對臨床影響極大。近年來，隨著對絡病的深入研究，人們逐漸認識到“新病”“初病”亦可入絡[15-16]。如葉天士就曾云：“夏令受熱，昏迷若驚……即熱氣閉塞孔竅所致。其邪入絡……”，而“刀針破傷經絡”亦可直接導致絡體受損，可見絡雖位置偏深，但并非久病才及的病位。

PBC病位初發于肝內小膽管，具有新病入絡的一般特征。無論新病久病，絡病為病，多有“易滯易瘀，易入難出，易積成形”3大特征[17]。PBC病起于肝內小膽管，病理上可以見到小膽管狹窄、閉塞甚至消失的病理特征。一旦起病，易瘀難愈，易成積聚臌脹之變，較為符合絡病的3大臨床特征。

1.2 衛氣郁滯膽汁絡是該病早期獨立病機和全程推進因素 衛氣郁滯，化生濕熱，損害膽汁絡是PBC貫穿全程的病機特征及推進因素。衛氣者，有衛外御邪之能，其性慓疾滑利不為脈絡所束縛，能通行全身，直達肌膚腠理。故《素問·痹論篇第四十三》云：“衛者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹。”膽汁絡受邪，為衛氣所感，必生邪正之爭。絡脈受邪，留滯難除，局部必生濕熱。濕熱交爭于膽汁絡，其結果一方面導致絡的結構受損，另一方面可導致其內運行物質的不通。具體而言，可出現膽汁絡絀急乃至瘀阻的改變，其化生、匯聚膽汁的功能受損，難以將膽汁順利輸送于膽腑。如《素問·繆刺論篇第六十三》云：“今邪客于皮毛，入舍于孫絡，留而不去，閉塞不通，不得入于經，流溢于大絡，而生奇病也。”

來自脾胃之外邪自肝之余氣損傷膽汁絡，或為衛氣郁滯膽汁絡的原因。肝內小膽管成為特定靶組織的原因仍然不清楚，目前針對PBC形成，有不同假說。其中遺傳因素基礎上的感染或中毒學說較受認可[18]，如細菌感染學說、環境毒素學說等。這些因素可以導致肝內小膽管上的特定抗原被機體免疫系統鎖定并持續攻擊。從中醫角度看，膽汁絡深居肝內，外邪直達殊為不易。然而，膽汁絡所直接受承者為肝之余氣，肝得脾胃游溢精氣而發揮疏泄之能，毒與邪氣常可隨水谷精微而至于肝，其清輕者隨血脈而至周身，其濁厚甚至有毒者，化為余氣，下傳膽汁絡。故而人體自脾胃所受之毒，多可隨肝之余氣而傷及膽汁絡，膽汁絡受損則可招致局部衛氣郁滯，此過程或為PBC獨傷膽汁絡的原因。

1.3 膽汁絡郁熱，日久成瘀是PBC重要病理特點之一 肝血解郁熱與熱久成瘀血或是PBC病理特征的成因。朱丹溪言“氣有余便是火”，喻昌言“衛偏盛則熱”，衛屬陽，膽汁絡衛氣郁滯不散則可化熱。病理上，肝內小膽管周邊持續存在淋巴細胞浸潤，而淋巴細胞浸潤多與現代醫學中的慢性炎癥及中醫濕熱證密切相關[19]。然而，人體內部自有陰陽寒熱平衡機制，膽汁絡局部雖有衛氣郁而化熱，但膽汁絡深居肝內，而肝為血府，早期陰血充沛，陰血可制約內熱表現。但內熱煎熬陰血日久，卻易出現血瘀的問題，如《醫林改錯·膈下逐瘀湯所治之癥目》言：“血受熱，則煎熬成塊。”在PBC中期患者中，病理表現可見炎癥多局限在匯管區小膽管周圍，早期即可見微血管迂曲、肉芽腫樣結締組織形成等血瘀表現[7]。

結合PBC的中醫臨床特征及現代病理改變，筆者推測肝內陰血與膽汁絡郁熱的對立存在，導致了該病熱象輕微但瘀血較重的臨床特征[20]。

1.4 膽毒內損膽汁絡是PBC疾病進展期的關鍵病機 凡蘊而難解，能夠劇烈干擾人體氣血運行及陰陽平衡，導致皮肉筋骨等機體受損的病理因素，都應稱之為毒[21]。在PBC的疾病進展期，膽毒發揮了關鍵性作用[22]。此期所指的膽毒，主要是指膽汁郁滯后，隨疏水膽酸比例及濃度上升，逐漸演變而成的，對肝內膽管上皮極具破壞性的特殊膽汁。損傷部位仍為膽汁絡，但與PBC早期衛氣郁滯化熱損傷不同，內生膽毒對于膽汁絡的損害更加直接且劇烈，可誘發更強烈的衛氣聚集。

PBC現代研究發現，膽汁淤積后膽管損害程度與淤滯膽汁中疏水膽汁酸比例上調及濃度上升密切相關[23]。一旦疏水膽酸達到特定濃度時，便會產生洗滌劑樣毒性，溶解膽管細胞的細胞膜，導致膽管細胞腫脹、壞死或焦亡，并誘發更加劇烈的膽管周圍炎癥[24]。熊去氧膽酸（UDCA）是PBC治療中公認有效的一線治療藥物，最初是從熊膽中純化而來[25]。現代藥理顯示，UDCA在人體內主要參與膽汁酸的循環，可增大肝細胞膽汁流分泌，并通過降低疏水膽酸比例起到減輕膽汁淤積對膽管細胞損害的作用。從藥物歸經角度及臨床藥效看，該藥與傳統熊膽歸肝膽經，具有清熱、平肝、利膽、解毒的功效特征具有一定的相似性。結合UDCA的藥理研究，從中醫角度看，UDCA似乎是通過抑制膽毒內損膽汁絡這一環節，起到了治療作用[26]。

從病理來看，中晚期PBC的肝臟外觀色黑褐，肝小葉間可見微小膽栓形成，小膽管形態受損且明顯減少，伴有大量炎癥細胞在門管區的浸潤[7]，較為符合膽毒內損膽汁絡的特征。

總之，內生膽“毒”在PBC進展期中發揮了非常關鍵的作用。衛氣郁滯化熱導致的膽汁絡失暢是膽汁成毒的起始原因，而膽毒內滯不但直接加重了膽汁絡的損傷，亦進一步加重了衛氣在膽汁絡的郁滯化熱，這與“血濁”與毒的關系有共通之處[27]。因此“膽毒內損膽汁絡”在PBC進展期扮演了極為重要的病機加速角色。

2 基于PBC微觀病機的臨床療法探討

2.1 針對衛氣郁滯膽汁絡的治法探討 衛氣郁滯膽汁絡是該病的早期獨立病機和全程推進因素，因此解除膽汁絡區域郁滯的衛氣當是治療PBC的重要策略。傳統外感理論中，雖有衛氣郁滯，病位多在表，其治法多以辛散為主，視寒熱情形，或以辛涼或以辛熱之劑，總歸之于汗法范疇。該病同屬衛氣郁滯，也可使用辛散之法。但膽汁絡在里，邪之所去當有出路，或借助膽汁絡之通降，或借氣血之疏散。筆者團隊在治療過程中，根據對該病機的認識，強調早期即以大劑量風藥配合活血通絡、利膽通腑藥物進行治療。辛散常用柴胡、防風、連翹、荊芥、薄荷、牛蒡子；活血常用赤芍、丹參、郁金、當歸、川芎、熟大黃；利膽通絡常用茵陳、蒲公英、旋覆花、路路通。蟲類捜剔之藥，如虻蟲、土元、地龍有通絡之效，亦常做引經藥物使用。

衛氣郁滯膽汁絡是疾病啟動及貫穿全程的重要因素，未來針對該病機的探討及治療當是重點。目前免疫抑制劑、針對B細胞的新型靶向療法[28]，大致均應歸結在這一病機之內。

2.2 針對膽毒內損膽汁絡的治法探討 膽毒內損膽汁絡是PBC進展期的關鍵病機，膽汁絡不暢，膽毒內生是關鍵的疾病加速環節。降低淤滯膽汁的毒性及促進膽毒的排出是這一環節治療的兩大思路。結合現代病理及藥理研究，降低疏水膽酸比例和濃度是減輕膽汁毒性的兩種辦法。UDCA、牛磺酸熊去氧膽酸及新的奧貝膽酸大致是通過上述方式起效的[29-30]。在促進膽毒排出方面，一方面要解決衛氣郁滯導致的膽汁絡絀急及瘀閉，另一方面，應結合膽汁絡本身的循行特點盡量恢復其功能。膽汁絡上接于肝，下通于膽腑，上宜舒暢肝氣，下宜通利膽腑，這是針對膽汁絡治療的重要原則，傳統疏肝及通腑藥物具有與UDCA完全不同的治療作用，故而臨床上傳統疏肝、泄膽及通腑藥物聯用UDCA常有增效效果[31]。

綜上所述，衛氣郁滯膽汁絡和膽毒內損膽汁絡是PBC發病過程中的啟動及加速病機，兩者密切相關又不完全相同。一線的UDCA療法大致對應膽毒內損膽汁絡機制；而糖皮質激素、美羅華等二線治療，大致對應衛氣郁滯膽汁絡環節。通過深入探討中醫藥對兩大微觀病機的干預規律，或可提升PBC治療的總體療效。

3 討論

3.1 微觀病機是中醫在新時代利用微觀研究手段推進疾病認識的必然產物 和許多疾病如高血壓病、癌癥等一樣，PBC在早期并無相應臨床癥狀，而出現癥狀時疾病已進展至晚期，造成不可逆性損害。在此類疾病中，早期運用基于癥狀的宏觀辨證往往無證可辨，但疾病的微觀進展是典型且明確的，疾病晚期單純宏觀辨證僅能緩解癥狀，而在改善疾病預后、逆轉疾病進展方面差強人意。近年來，許多名老中醫亦認識到傳統辨證的不及之處，如筆者團隊田德祿教授經過長期臨床實踐與摸索，提出應將胃鏡作為中醫舌診的延伸[32]。鄧鐵濤教授將傳統的中醫四診擴大為五診，增加了“查”的內容[33]，提升了現代醫學檢查在中醫辨證中的地位。而微觀病機正是中醫在新時代基于新的研究手段對疾病微觀病理機制不斷加深認知的新理論總結[34]。可以說，微觀病機的出現是當代中醫在新的疾病研究平臺上，對微觀世界認識不斷加深的必然產物。

3.2 微觀病機的探討有助于提升中醫認識、治療疾病和療效評價的水平 微觀病機不僅對疾病本質的認識具有指導作用，同時亦能夠提升疾病的治療水平。例如基于月經周期陰陽轉化情況和女性激素水平的規律性變化，郭志強教授采取序貫療法對卵巢儲備功能下降患者進行分期論治，臨床研究顯示可有效緩解患者癥狀，并能調整體內激素水平，使妊娠率得以提高[35]。又如糖尿病腎病的微觀病理特點多提示血瘀狀態與血管異常，呂仁和教授提出的“微型癥瘕”理論[36]，為慢性腎病活血化瘀治法提供了重要理論基礎，并指導了“止消通脈寧”“止消保腎寧”“止消溫腎寧”一系列方藥，在改善癥狀、預后方面均獲良效。

再如胃脘痛的治療，傳統治療多以緩解癥狀為主，而隨著胃鏡、組織病理學檢查在中醫辨證中的運用，對慢性胃炎的治療更加注重短期的宏觀癥狀改善與中長期的微觀病理修復[37-38]。而針對內在病理與臨床表現的研究，更將中醫傳統的表里相應理論提升到了新高度。例如有研究通過內鏡下胃黏膜表現對慢性萎縮性胃炎患者進行辨證分型，發現上皮內瘤變、腸化多見于肝郁氣滯型和脾胃濕熱型患者，應作為早癌的重點人群進行篩查，更好地指導臨床用藥[39-40]。

3.3 PBC微觀病機的探討既是對目前主流療法的歸納，也是開啟未來治法的重要思路 中西醫結合問題最為重要的是理論與實踐的雙重融合問題。在當前階段，如何看待和理解西醫的治療手段，對于中醫藥體系的發展既是挑戰也是機遇。筆者團隊嘗試通過構建中醫的微觀病機體系去理解和容納PBC現有的西醫治法，既是對現有PBC治療體系的尊重，也是開啟未來PBC治法的思路探索。

在現有治療方案基礎上，如果能夠針對PBC的兩大微觀機制開展研究并取得進展，或許可以充分發揮中西醫結合優勢，推進這一難治疾病的療效提升。

3.4 PBC微觀病機存在的不足與展望 針對PBC的中醫微觀病機研究，仍有許多問題亟待解決，如：該病中衛氣郁滯靶向膽汁絡的因素還不清晰；關于膽汁絡的中醫假說與傳統膽病理論的融合仍需研究；PBC微觀辨證理論尚缺乏中西醫臨床實踐的高級別證據支持等。筆者團隊對PBC微觀病機的探討仍屬淺陋，不妥之處有待同行批評指正。