IDegLira 中國人群研究淺析

母義明

中國人民解放軍總醫院第一醫學中心，北京 100853

2 型糖尿?。═2DM）發病的病理生理學機制非常復雜，以胰島素抵抗、胰島素分泌缺陷為核心，全身大部分重要器官與組織都參與其中，并且各種因素相互交織、彼此影響。在遺傳背景和環境因素的雙重作用下，脂肪組織、肌肉組織，甚至大腦會產生胰島素抵抗，胰島素抵抗加重胰島β 細胞工作負擔；胰島β 細胞功能的減退及腸促胰素效應的減弱會進一步導致胰島素分泌缺陷，進而無法代償胰島素抵抗所帶來的胰島素需要量增加；同時伴隨肝糖產生增多、腎臟葡萄糖重吸收增加等，這些因素相互影響、綜合作用，最終導致血糖水平顯著升高，T2DM 發生發展，T2DM 微血管、大血管并發癥發生發展［1］?；A胰島素與胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）聯合治療的注射液——德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira），針對T2DM 的發病機制本源，為我國的T2DM 患者提供一種新的治療選擇。

1 理論基礎：機制互補，靶向調節，針對T2DM發病機制本源

胰島素和胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是與T2DM 發病機制緊密相連的兩種激素。胰島素通過作用于肝臟、脂肪組織、肌肉組織等靶器官，發揮直接的降低血糖的效應［2］，進行性β 細胞功能缺陷和胰島素抵抗是T2DM 發生和發展的核心病理生理學缺陷［3］。GLP-1 作為腸促胰素之一，在胰島可促進胰島素合成，促進葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制葡萄糖依賴性胰高糖素分泌，抑制肝糖合成，從而降低血糖［4］；在胰外組織中，可通過延緩胃排空、增加飽腹感和降低食欲，從而減輕體重［5-6］。研究發現，胰島β 細胞功能的衰退在T2DM 發生之前就已經出現，表現為葡萄糖刺激胰島素分泌率的顯著下降，T2DM 發病時，患者的β 細胞功能下降至正常人群的50%左右；隨著糖耐量惡化程度不斷進展、病程不斷延長，β 細胞功能不斷衰退，胰島素分泌水平繼續降低；當T2DM 發展到疾病的晚期階段，β 細胞功能衰退耗竭，胰島素消失殆盡［7］。T2DM 發病機制的另一個重要內容是腸促胰素效應的明顯減弱。對于正常人而言，相較于靜脈注射葡萄糖，相同負荷的口服葡萄糖刺激產生的胰島素分泌反應會高出2～3 倍，口服葡萄糖刺激產生的、增加的胰島素分泌反應，即為腸促胰素效應，腸促胰素效應的90%都由腸道分泌的激素GLP-1 和腸抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）介導［8］。目前的研究發現，T2DM患者存在顯著的腸促胰素效應受損，即給予口服葡萄糖刺激的胰島素分泌反應減弱或消失，無法有效地遏制口服葡萄糖刺激導致的血糖水平升高。腸促胰素效應受損則與GLP-1 和GIP 的分泌缺陷、作用缺陷密切相關［9］。胰島素和GLP-1 分泌及作用缺陷貫穿整個T2DM 病程［8,10］。可見，胰島素與GLP-1RA 聯合治療時可以實現“機制互補，靶向調節”，針對T2DM 發病機制本源，這已成為降糖藥物研發重要創新方向。

2 研發創新：基礎胰島素與GLP-1RA 聯合治療的注射液——IDegLira

基礎胰島素與GLP-1RA 聯合治療的注射液——IDegLira，包含了德谷胰島素與利拉魯肽兩種成分，二者均具有獨特穩定的分子結構，使得它們無論在制劑中，皮下注射后，還是作用于靶器官時，都可以獨立發揮作用而不相互影響。在制劑中，二者維持各自可溶、穩定的多聚體結構：德谷胰島素為雙六聚體，利拉魯肽為七聚體。皮下注射后，二者發揮各自的延長作用機制：德谷胰島素形成多六聚體長鏈，利拉魯肽維持七聚體結構并與白蛋白可逆性結合。在各靶器官，德谷胰島素與胰島素受體結合，利拉魯肽與GLP-1 受體結合，發揮各自的作用［11-12］。

3 臨床實踐：DUAL 系列研究

3.1 DUAL 全球研究

IDegLira 的療效與安全性經過系統、充分的循證醫學證據的證實。全球臨床研究項目——DUAL 研究項目，總共包含9 項研究，系統評估了在不同治療背景的T2DM 患者中，IDegLira 治療的療效和安全性。DUAL 系列研究涵蓋了既往使用口服降糖藥（oral antidiabetic drug，OAD）的患者（DUAL I［13］及其延長研究［14］、DUAL IV［15］、DUAL VI［16］、DUAL VIII［17］和DUAL IX［18］研究），既往使用基礎胰島素的患者（DUAL II［19］、DUAL V［20］和DUAL VII 研究）以及既往使用GLP-1RA 的患者（DUAL III 研究［22］）。這些研究結果顯示，在降糖療效方面，無論是既往使用OAD 治療的患者、既往使用GLP-1RA 治療的患者、還是既往使用基礎胰島素治療的患者，IDegLira 均將糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）降至7%以下。在低血糖發生風險方面，IDegLira 治療的低血糖風險較低，在不同患者類型中IDegLira 治療呈現了一致的較低的低血糖發生風險。在體重變化方面，IDegLira 治療體重減輕或體重增加少［14-16,18-19,21-22］。在HbA1c 達標方面，DUAL VI 研究結果顯示，IDegLira 治療可幫助高達89.9%的患者實現HbA1c 控制目標［16］。

基于豐富的循證醫學證據，2021 美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）指南［23］推薦，基礎胰島素與GLP-1RA 聯合治療時，可考慮使用復方制劑［IDegLira 或iGlarLixi（甘精胰島素利司那肽復方制劑）］?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［24］也提到，GLP-1RA 與基礎胰島素的復方制劑IDegLira、iGlarLixi 在胰島素使用劑量相同或更低的情況下，降糖效果優于基礎胰島素，并且能減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體重增加等不良反應。

3.2 DUAL 中國研究——DUAL I 中國、DUAL II 中國

除了DUAL 全球研究，IDegLira 還進行了兩項中國研究——DUAL I 中國與DUAL II 中國研究。下面將簡要介紹這兩項中國隨機研究的設計、結果和結論及其臨床意義。

3.2.1 DUAL I 中國研究［25］這是一項為期26 周的3 期隨機、開放標簽、多中心、平行組、治療達標研究，共納入既往使用二甲雙胍單藥或聯用另一種OAD 治療且血糖控制不達標（HbA1c 7%～10%）的中國成年T2DM 患者720 例，將患者按照2∶1∶1的比例隨機分配至IDegLira 組（n=361）、德谷胰島素組（n=179）和利拉魯肽組（n=180），三組患者均聯合二甲雙胍治療。三組基線特征相似，各組基線HbA1c 分別為8.2%、8.3%和8.2%。主要終點是第26 周的HbA1c 較基線的變化，確證性次要終點為26 周治療后，體重相對于基線的變化以及26 周治療期內出現嚴重或確證性低血糖事件的數量［根據ADA 標準判定為嚴重低血糖或血漿葡萄糖測定數值低于3.1 mmol/L（56 mg/dL），伴有或不伴有與低血糖相符的癥狀］。其他次要終點包括HbA1c＜7.0%、HbA1c＜7.0%同時不伴低血糖和（或）體重增加的復合終點、治療結束時的胰島素劑量以及安全性評估。

主要研究結果：研究確證了IDegLira 組治療26周的HbA1c 降幅相對于德谷胰島素組的非劣效性（1.7%vs1.1%，P＜0.000 1），同時確證了IDegLira組治療26 周的HbA1c 降幅相對于利拉魯肽組的優效性（1.7%vs1.0%，P＜0.000 1）。

確證性次要終點結果：IDegLira 組與德谷胰島素組相比，嚴重低血糖或確證性低血糖事件發生率差異無統計學意義（RR=1.46，P=0.300 8）；與利拉魯肽組相比，兩組發生率差異有統計學意義（RR=6.36，P=0.003 6）。在體重增加方面，與德谷胰島素組相比，IDegLira 組體重增加更少（估計治療差異為-1.08 kg，P＜0.000 1）；與利拉魯肽相比，兩組差異有統計學意義（估計治療差異為2.57 kg，P＜0.000 1）。

其他次要終點結果：（1）IDegLira、德谷胰島素、利拉魯肽三組達到HbA1c＜7.0%的患者比例分別為77.0%、46.4% 和48.3%，IDegLira 組顯著高于德谷胰島素或利拉魯肽組（比值比分別為4.25、4.19）；（2）IDegLira、德谷胰島素、利拉魯肽三組達到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖的患者比例分別 為73.4%、44.7%、46.7%，IDegLira 組顯著高于德谷胰島素或利拉魯肽組（比值比分別為3.63、3.54）；（3）IDegLira、德谷胰島素、利拉魯肽三組達到HbA1c＜7.0%且不伴體重增加的患者比例分別為40.7%、19.0%、41.1%，IDegLira 組顯著高于德谷胰島素組，與利拉魯肽組相似（比值比分別為2.88、0.98）；（4）IDegLira、德谷胰島素、利拉魯肽三組達到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖和體重增加的復合終點達標率分別為37.7%、18.4%、40.0%，IDegLira 組顯著高于德谷胰島素組，與利拉魯肽組相似（比值比分別為2.62、0.90）。治療第26 周時，IDegLira 組每日胰島素用量顯著低于德谷胰島素組，分別為24.5 U 和30.3 U（P＜0.000 1）。研究中未見預期之外的安全性問題。

以上結果表明，IDegLira 用于OAD 控制不佳的中國成人T2DM 患者，可有效降低HbA1c，同時低血糖風險低。與德谷胰島素組相比，IDegLira 組患者體重增加更少，每日胰島素劑量更少。這與IDegLira DUAL 全球研究結果一致。

3.2.2 DUAL II 中國研究［26］這是一項為期26 周的3 期隨機、雙盲、多中心、平行組、治療達標研究，納入既往使用20～50 U/d 基礎胰島素聯合二甲雙胍單藥或聯用另一種OAD 治療且血糖控制不達標（HbA1c ≥7.5%）的中國成年T2DM 患者，共453例，將患者按照2∶1 的比例隨機分配至IDegLira（n=302 例，最大劑量50 U）或德谷胰島素（n=151例，最大劑量50 U）治療組，兩組患者同時聯合二甲雙胍治療。兩組的基線特征相似，基線HbA1c分別為8.93%和8.96%，總體平均HbA1c 為8.94（1.19）%，治療前基礎胰島素劑量為25.1（6.0）U。主要終點是第26 周的HbA1c 較基線的變化，確證性次要終點為26 周治療后體重相對于基線的變化以及26 周治療期間治療中出現嚴重或確證性（＜3.1 mmol/L）低血糖事件的數量。其他次要終點包括達到HbA1c＜7.0%、HbA1c＜7.0%同時不伴低血糖和（或）體重增加的復合終點、治療結束時的胰島素劑量以及安全性評估。

研究確證：（1）研究確證了IDegLira 組治療26 周的HbA1c 降幅相對于德谷胰島素組的優效性（1.9%vs1.0%，P＜0.000 1）。（2）IDegLira 組平均空腹血糖降幅顯著大于德谷胰島素組（3.44 mmol/Lvs2.81 mmol/L，P=0.016 0）。（3）IDegLira 組9 點自我血糖監測，除次日早餐前外，其他各點血糖降幅均顯著大于德谷胰島素組（均P＜0.05）。（4）確證了IDegLira 組體重降幅相對于德谷胰島素組的優效性（-0.7 kgvs0.4 kg，P=0.000 2）。（5）IDegLira 組 嚴重或確證性低血糖發生率（事件/患者年）也顯著低于德谷胰島素組（分別為0.25 和0.48，P=0.029 7）。（6）IDegLira 組達到HbA1c＜7.0%（51.0%vs15.2%，P＜0.000 1）、HbA1c＜7.0%且不伴低血糖（49.0%vs14.6%，P＜0.000 1）、HbA1c＜7.0%且不伴體重增加（32.5%vs4.6%，P＜0.000 1）的患者比例均顯著高于德谷胰島素組，IDegLira 組達到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖和體重增加的復合終點達標率也顯著高于德谷胰島素組（31.1%vs4.6%，P＜0.000 1）。此外，IDegLira 組治療結束時的平均每日胰島素用量顯著低于德谷胰島素組（34.3 Uvs37.4 U，P=0.001 4）。研究期間未發現任何預期之外的安全性問題。

以上結果提示，對于基礎胰島素治療血糖控制不佳的中國成人T2DM 患者，與德谷胰島素相比，IDegLira 能夠達到更優的血糖控制，使更多的患者達到HbA1c＜7%同時不伴低血糖和體重增加，且胰島素日劑量更低。這與IDegLira DUAL 全球研究結果一致。

綜上所述，基礎胰島素與GLP-1RA 聯合治療具有機制互補、針對T2DM 發病源頭的理論基礎，且在DUAL 項目的豐富循證證據中證實了其有效性和安全性。更重要的是，在中國進行的DUAL I 和DUAL II 中國研究顯示，IDegLira 用于OAD 或基礎胰島素治療血糖控制不佳的中國成人T2DM 患者可有效降低HbA1c，同時低血糖風險低，可使更多患者達到HbA1c＜7%同時不伴低血糖和體重增加。這些結果與IDegLira DUAL 全球研究結果一致。提示對于OAD 或基礎胰島素治療血糖控制不佳的中國成人T2DM 患者，IDegLira 可作為一種兼具有效性和安全性的治療選擇。