分化型甲狀腺癌診治中甲狀腺球蛋白 和甲狀腺球蛋白抗體的應用進展

潘 偉，毛樹懌，張玲麗

（廣西科技大學第二附屬醫院核醫學科，廣西柳州 545006）

甲狀腺癌可根據組織學分為兩類，一類是未分化型，另一類是分化型，分化型甲狀腺癌又分為濾泡狀與乳頭狀甲狀腺癌，是目前發病率較高的實體腫瘤。甲狀腺球蛋白是分化型甲狀腺癌患者術后常規的檢測指標，但假陽性率較高，甲狀腺球蛋白的檢測常被其干擾，致使甲狀腺球蛋白假陰性結果出現[1-2]。本研究旨在探討分化型甲狀腺癌診治中甲狀腺球蛋白和甲狀腺球蛋白抗體的應用情況，現作如下綜述。

1 甲狀腺球蛋白和甲狀腺球蛋白抗體

1.1 甲狀腺球蛋白 血清甲狀腺球蛋白屬高分子量的可溶性糖蛋白，往往存儲于甲狀腺濾泡中，對于甲狀腺激素的合成與存儲有著關鍵性作用。甲狀腺球蛋白是主要由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的特異性蛋白釋放，另外濾泡細胞來源的甲狀腺腫瘤也可分泌該蛋白。由于甲狀腺球蛋白是一種正常的組織成分，有研究中發現，定量測定行甲狀腺全切或者近全切治療后的分化型甲狀腺癌患者的甲狀腺球蛋白含量，對于判定患者術后是否復發，或者腫瘤是否有轉移風險意義重大。血清甲狀腺球蛋白測定是評價療效的客觀指標，在分化型甲狀腺癌治療過程中，不同病理類型患者的甲狀腺球蛋白水平也有明顯差異，濾泡狀癌患者的甲狀腺球蛋白水平遠遠高于乳頭狀癌，這與兩種類型細胞分泌甲狀腺球蛋白的能力不同有關，從而決定了治療后甲狀腺蛋白含量。甲狀腺蛋白是甲狀腺中的一種碘化糖蛋白，判斷患者是否存在先天性甲狀腺功能低下[3]。檢測甲狀腺球蛋白的主要方法有免疫放射分析法與放射免疫分析法兩大類，免疫放射分析法是以被測物、標記過量抗原及被測抗原之間的非競爭結合為基礎的測定方法，其靈敏度較高；放射免疫分析法是以非標記抗原、待測物及標記抗原，競爭結合于特異性抗體，靈敏度可達10~11 mol/L[4]。

1.2 甲狀腺球蛋白抗體 甲狀腺球蛋白抗體是自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中的一種常見自身抗體，它主要由免疫球蛋白G10 （IgG10）、免疫球蛋白G2 （IgG2）和免疫球蛋白G4 （IgG4）組成，部分為免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM）。甲狀腺球蛋白抗體作為甲狀腺疾病的重要血清標記物，在腫瘤特異性方面較抗甲狀腺過氧化物酶抗體好，在分化型甲狀腺癌患者中的陽性率約是正常健康人群的2倍，監測術前甲狀腺球蛋白抗體含量，對甲狀腺結節的良惡性進行評估，目前也備受學者關注。以往研究中表示，惡性甲狀腺結節患者的甲狀腺球蛋白抗體陽性率較良性結節高，多因素分析發現甲狀腺球蛋白抗體陽性與甲狀腺癌存在相關性，說明甲狀腺球蛋白抗體陽性，能夠作為惡性甲狀腺結節的危險因子用于臨床評估，甲狀腺球蛋白抗體濃度大的甲狀腺結節惡性率較濃度小患者高，術前甲狀腺球蛋白抗體水平升高，能夠增加甲狀腺結節患者的惡化風險，甲狀腺球蛋白抗體陽性患者甲狀腺結節細胞學檢查，惡性率高于甲狀腺球蛋白抗體陰性患者[5]。以往研究中，已經明確表示，甲狀腺球蛋白抗體能夠作為評估甲狀腺結節患者是否發生惡化的獨立因子。甲狀腺球蛋白抗體屬于免疫球蛋白G類，近半數的毒性彌漫性甲狀腺腫瘤患者與橋本甲狀腺炎患者抗體檢測呈陽性，甲狀腺球蛋白抗體可在少數大于60歲的老年人與健康成年人血清中發現。甲狀腺細胞被大量破壞，可一定程度上誘導甲狀腺球蛋白抗體產生，同時骨髓中與頸部淋巴結的免疫細胞也會產生抗體[6]。有學者研究顯示，甲狀腺球蛋白抗體的持續性產生依賴于自身抗原，當患者經手術或藥物治療后，循環抗體逐漸消失，由此推論出甲狀腺球蛋白抗體或與免疫系統 有關[7]。

2 臨床診斷中甲狀腺球蛋白與甲狀腺球蛋白抗體的作用

2.1 臨床診斷中甲狀腺球蛋白的作用 甲狀腺球蛋白是一種由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的大分子糖蛋白，其中大多數都由甲狀腺細胞合成，然后分泌到甲狀腺濾泡的殘腔中。甲狀腺球蛋白是一種潛在的自身抗原，甲狀腺激素缺乏、甲狀腺體內碘缺乏，以及甲狀腺刺激性免疫球蛋白等因素均可誘導甲狀腺球蛋白產生。同時，甲狀腺球蛋白被認為是甲狀腺體型完整性的一個重要標志，也可用于鑒別亞急性甲狀腺炎和甲狀腺毒癥。目前檢測甲狀腺球蛋白的方法主要有放射免疫分析法和免疫放射分析法兩大類。免疫放射分析法靈敏度更高。通常術前評估甲狀腺球蛋白水平是為了預測甲狀腺結節可能為惡性的程度，但有關學者提出，分化型甲狀腺癌與甲狀腺球蛋白之間雖有一定相關性，但并不支持將甲狀腺球蛋白作為分化型甲狀腺癌的篩查與診斷標準，其原因在于免疫測定法無法區分甲狀腺球蛋白是由惡性甲狀腺腫瘤還是正常甲狀腺組織分泌出的，因而發生結節性甲狀腺瘤、甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎和自身免疫性甲狀腺炎時，均可使甲狀腺球蛋白水平 升高[8]。

2.2 臨床診斷中甲狀腺球蛋白抗體的作用 于免疫性甲狀腺疾病中，最具有代表性的血清標志物即為甲狀腺球蛋白抗體，與甲狀腺過氧化物酶抗體相比，甲狀腺球蛋白抗體在腫瘤特異性方面較好，在分化型甲狀腺癌患者中的陽性率約為普通人群的2倍，常通過術前測定甲狀腺球蛋白抗體水平預測甲狀腺結節的良惡性[9]。在甲狀腺球蛋白抗體陽性患者隨訪中，甲狀腺球蛋白抗體升高人群的復發率遠高于下降人群的復發率，提示甲狀腺球蛋白陰性與陽性的測定，可作為患者術后早期腫瘤復發的預測因子[10]。若初始治療后2年內甲狀腺球蛋白抗體水平保持不變，或者有下降趨勢，沒有發現其抗體水平有升高趨勢，則表明患者腫瘤復發的可能性較小，反之，甲狀腺球蛋白抗體升高的患者則需要進一步評估病情[11]。與甲狀腺球蛋白抗體陰性的分化型甲狀腺癌患者相比，甲狀腺球蛋白抗體陽性患者的淋巴結轉移率更高，也有更高的腫瘤持續復發率，認為甲狀腺球蛋白抗體陽性與分化型甲狀腺癌的不良預后有關，提示監測甲狀腺球蛋白抗體，可作為分化型甲狀腺癌患者隨訪過程中，評估患者預后的一個因子。然而，由于甲狀腺球蛋白抗體的半衰期為10周，平均轉陰時間為3年，仍然需要相當長的時間來觀察變化趨勢，存在導致復發腫瘤診斷延誤的可能。此外，甲狀腺球蛋白抗體并非腫瘤特異性抗體，其在單側腺葉切除的分化型甲狀腺癌患者隨訪中的價值有限。因此，對于血清甲狀腺球蛋白抗體陽性患者，仍然需要開發新的血清標志物來監測疾病狀態。初步研究顯示，甲狀腺球蛋白抗體陽性與甲狀腺球蛋白陰性患者的循環上皮細胞可作為甲狀腺疾病患者的檢驗指標，但其臨床應用價值仍需要深入研究。甲狀腺結節中甲狀腺球蛋白抗體濃度≥ 40 IU/mL的惡性率高于甲狀腺球蛋白抗體濃度< 40 IU/mL，由此得出術前高水平的甲狀腺球蛋白抗體將增加甲狀腺結節惡性風險，與何宇等[12]學者的研究結果一致。羅吉紅等[13]通過調查發現，在甲狀腺球蛋白抗體濃度≥ 40 IU/mL時，甲狀腺自身抗體與甲狀腺結節惡性程度呈正相關。由此可見，多研究支持甲狀腺球蛋白抗體可作為預測甲狀腺結節的惡性風險的重要指標。

3 臨床治療中甲狀腺球蛋白與甲狀腺球蛋白抗體的作用

3.1 臨床治療中甲狀腺球蛋白的作用

3.1.1 治療后 甲狀腺球蛋白是術后對患者隨訪最重要的血清標志物，在全切或近全切甲狀腺術后，甲狀腺球蛋白陽性可持續數周甚至數月的時間，若甲狀腺球蛋白水平在此期間內檢測，假陽性結果可能存在，或在接受碘131（131Ⅰ）治療后檢測可能出現假陰性結果，但大多數患者甲狀腺球蛋白在術后3~4周時，已經降至最低水平，因此建議患者應在術后3~6周期間進行甲狀腺球蛋白水平的檢測[14]。孔繁云等[15]發現，在最佳臨界值52.75 μg/L時的刺激性甲狀腺球蛋白，其特異度與靈敏度均處于最佳狀態，對遠處轉移分化型甲狀腺癌的診斷準確性為90.16%，陰性預測值為95.28%，陽性預測值為65.71%，由此認為，甲狀腺球蛋白值異常升高時，大概率可能存在遠處轉移。程旭等[16]研究發現，若刺激性甲狀腺球蛋白值 >40.58 μg/L時，遠處轉移出現的可能性增大。由以往研究報道發現，患者術后隨訪中，甲狀腺球蛋白的監測有著關鍵作用。

3.1.2 預后 分化型甲狀腺癌預后良好，但部分患者也會出現復發性或持續性腫瘤，極少患者因甲狀腺癌死亡，所以，應加強分化型甲狀腺癌轉移或復發的長期監測，分化型甲狀腺癌患者隨訪常采用甲狀腺球蛋白和全身核素掃描提供依據。將甲狀腺激素停用后，全身核素掃描陰性提示患者完全緩解，可測到甲狀腺球蛋白提示有遠處或局部轉移，可能需重新進行131Ⅰ治療。李曉明[17]對分化型甲狀腺癌患者進行隨訪發現，在隨訪期間出現的甲狀腺球蛋白陰性患者與甲狀腺球蛋白陽性患者相比，無病生存期顯著延長。陳鵬等[18]研究表明，轉移組患者的刺激性甲狀腺球蛋白為37.42 μg/L，顯著高于非轉移組的刺激性甲狀腺球蛋白的1.05 μg/L。由此可得，在臨界值2.06 μg/L時的刺激性甲狀腺球蛋白，對診斷遠處轉移存在一定價值。

3.2 臨床治療中甲狀腺球蛋白抗體的作用

3.2.1 治療后 分化型甲狀腺癌術后因清除甲狀腺濾泡細胞，甲狀腺球蛋白抗體失去抗原的刺激，其水平隨之下降，不論是否伴有橋本甲狀腺炎、甲亢等疾病，甲狀腺球蛋白抗體轉陰的中位時間為3年。全切甲狀腺術后在中位隨訪5.98年時63.21%的患者轉為陰性，甲狀腺球蛋白抗體每年以46.85%的比例下降，甲狀腺球蛋白抗體的消失表明其可通過手術與術后131Ⅰ治療而消退，但治療后甲狀腺球蛋白抗體并未迅速下降，由此得知甲狀腺球蛋白抗體的多渠道來源[19]。研究認為，定性甲狀腺球蛋白抗體狀態比定量甲狀腺球蛋白抗體變化更能預測疾病發展情況，甲狀腺球蛋白抗體持續升高應懷疑腫瘤復發，反之，則可表明患者腫瘤并沒有復發現象，甲狀腺球蛋白抗體水平穩定的患者較甲狀腺球蛋白抗體水平下降患者復發率增高，視為不確定性[20]。

3.2.2 預后 張娜等[21]研究發現，在隨訪中甲狀腺球蛋白抗體陽性患者，甲狀腺球蛋白抗體下降 < 50%的復發率為38.46%，>50%的復發率為0.16%，認為甲狀腺球蛋白抗體的變化是預測因子，可預測患者術后經131Ⅰ治療后腫瘤是否早期復發。如果甲狀腺球蛋白抗體水平在初始治療3年內穩定或下降，甲狀腺球蛋白水平并未出現升高，則可忽略不計腫瘤復發風險，患者甲狀腺球蛋白抗體升高應進一步評估病情。最近一項研究中顯示，甲狀腺球蛋白抗體陽性患者的淋巴結轉移率較陰性患者淋巴結轉移率更高，腫瘤復發率與腫瘤持續性更高，由此認為甲狀腺球蛋白抗體陽性與分化型甲狀腺癌的預后不良有關，表明甲狀腺球蛋白抗體可以作為隨訪時分化型甲狀腺癌患者的預后指標[22]。

4 小結與展望

在術前診斷分化型甲狀腺癌單一使用甲狀腺球蛋白與甲狀腺球蛋白抗體并不能作為特定的診斷指標，僅能作為輔助檢查診斷指標，而兩則聯合，能夠更好地評估分化型甲狀腺癌患者的預后是否良好，但關于甲狀腺球蛋白抗體對甲狀腺球蛋白的干擾仍存在一定的挑戰與局限性，應加大樣本量，進一步深入研究與 解決。