從“痰瘀互結”與NF－κB 的關系探討慢性心力衰竭病機

周雯姣，張漢芹，周小盼，陳忠銀

（順昌縣醫院，福建 順昌 353200）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病的終末期表現，也是最主要的死因。 目前認為CHF 發病機制有血流動力學改變、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統激活、氧化應激及血管內皮炎癥反應等幾種可能［1］，而多重因素作用下引起的心室重構是其主要原因。現代多項研究表明：核因子－κB（NF－κB）參與免疫炎性反應，誘導靶細胞凋亡、壞死和促進心肌纖維化，且在RAAS 激活、血管內皮炎癥反應、心室重構方面都扮演著重要角色。

1 中醫學對痰瘀互結和慢性心衰的認識

早在《內經》便已有對痰瘀相關理論的詳細記載，說明了“痰”與“瘀”在一定程度上的相關性。《靈樞·百病始生》載“凝血蘊裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，首次詳細記載了痰瘀蘊結致病的病理現象［2］。 《金匱要略》言：“血不利則為水”，說明了久瘀可生痰飲。 痰瘀又可以相互轉化，相互影響，膠著黏滯，最終形成痰瘀互結之證。《丹溪心法》亦提出“痰挾瘀血，遂成窠囊”，證實了痰瘀可以共同致病。 《古今醫鑒》記載：“心痹痛者……素有頑痰死血。 ”《繼志堂醫案》指出：“胸痛徹背……此痛不唯痰濁，且有瘀血，交阻膈間。”皆說明了胸痹之病，與頑痰瘀血密切相關。 明·秦景明在《證因脈治》書載：“飲食不節，饑飽損傷，痰凝血滯，中焦混沌，則閉食悶痛之癥作矣。”《醫學正傳》曰：“津液稠翁，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁。 ”論述了飲食不節，脾胃損傷，脾胃運化無力而致聚濕生痰，痰瘀互結致病的病理過程。《醫宗必讀·痰飲論》云：“惟脾土虛濕，清者難升，濁者難降，留中滯隔，瘀而成痰。 ”［3］說明了脾土虧虛在痰瘀互結中起著重要作用。 楊關林教授［4］認為痰瘀的產生與脾胃密切相關體現于三個方面：一因脾不統血，血液溢出脈道，離經之血阻遏脈管致心血瘀阻；二則脾胃升降不利，氣機紊亂，氣亂則血滯，而致心脈瘀阻；三則脾胃運化無權，濕聚成痰，阻滯心陽，心陽不振，阻礙氣血運行，痰阻血瘀，痹澀心脈。名中醫岳美中云：“年高者，代謝失調，易成痰濁、瘀血。 ”闡述了年高者更易生成痰濁、瘀血，與CHF 多為老年患者相對應。 姜淑琴［5］則認為腎為先天之主，總司一身之陰陽，因先天不足，或后天損傷，導致腎陽虧虛，濟心陽無力，胸陽不能外展，津行血運無力，則痰瘀痹阻心胸，故腎陽虧虛在痰瘀形成中起關鍵作用。

歷代古籍中雖有“心衰”之名出現，但并非現代醫學所言之“心衰”，故為規范診療，1997 年版《中醫臨床診療術語：疾病部分》［6］明確提出了心衰的病名，歸納其病因為：“因心病日久，陽氣虛衰，運血無力，或氣滯血瘀，心脈不暢，血瘀水停。”并指出：“以喘息心悸，不能平臥，咳吐痰涎，水腫少尿為主要表現的脫病類疾病。 ”CHF 在中醫學可歸屬于“胸痹”“水腫”“喘癥”等范疇，其病位在心，與肺、脾、腎密切相關。 現代中醫學者根據八綱辨證，對本病病機概括為本虛標實，本虛以肺、脾、腎為主，標實以痰飲、水濕、瘀血、氣滯為主。 宋應橋應用現代多因子降維法（multifactor dimensionality reduction，MDR）構建的相關數據模型分析顯示：痰、瘀為胸痹主要證候要素，而痰瘀互結證構成其主要證候［7］。 筆者認為CHF 病機為正虛標實，正虛是發病基礎，正所謂“正氣存于內，邪不可干”“氣血調和則五臟安”，而痰瘀互結則是病理基礎。 “痰”和“瘀”既是病理產物，又是新的致病因素，痰瘀互結，氣血阻滯，“氣血不和則疾病生”。 “肺為生痰之源，脾為儲痰之器”，腎主水，主氣化，故肺、脾、腎三臟虧虛，水濕不化，聚而成痰。《素問·靈蘭秘典論》云：“心者，君主之官也，神明出焉。”《素問·六節藏象論》又云：“心者，生之本，神之變也；其華在面，其充在血脈，為陽中之太陽，通于夏氣。 ”［8］心為君主之官，主血脈，五臟中屬陽中之陽。 《血證論》言：“心為火臟，燭照萬物”，故心陽虛衰，無力運行血液，氣血運行不暢，則血液瘀滯心脈。 正如《太平圣惠方·治心痹諸方》所言：“心虛故邪乘之，邪積而不去。”肺腎與心密切相關，肺為相傅之官，主治節，肺氣虛則輔助心臟治理和調節全身氣、血、津、液功能失調，加重痰瘀互結。腎為一身陽氣之根本，腎陽虛無以資助心陽，可導致心陽虛衰；心陽虛又反過來影響腎陽，最終出現心腎陽虛，無以制水，導致痰濕內停，血液瘀滯。故心、肺、脾、腎功能失調是痰瘀產生的根本原因，痰和瘀參與CHF 發生發展全過程。 血脈瘀阻，痰濕內停，外溢皮膚，則發為水腫；痰瘀阻滯心脈，則發為胸痹，重者發為喘脫。

2 NF－κB 與 CHF 的關系

NF-κB 是一種具有多向調控功能的轉錄因子，參與多種細胞因子表達，其在心肌細胞炎癥、凋亡和心臟重構方面扮演著重要角色［9-10］。 目前認為：CHF 的發生發展與血流動力學的改變、RAAS、氧化應激及血管內皮炎癥反應密切相關，而多重因素引起的心室重構是其主要原因，心室重構又是CHF的病理基礎。 朱茵等［1］研究表明：外周血 NF-κB 升高可能促進CHF 心功能進一步惡化及心肌重塑。RAAS、N 端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）與 NF-κB 之間存在級聯相關性，所以通過抑制NF-κB 通路的激活，使NT-pro BNP 基因的啟動處于失活狀態，從而達到改善心室重構、延緩 CHF 進一步發展的作用。 激活的NF-κB 通路參與并介導CHF 心室肥厚、心肌細胞纖維化和凋亡的全過程，并且可以引起炎癥因子的過度表達形成最終炎癥反應，促進CHF 進一步發展。 CHF 發生時心肌細胞炎癥因子、炎癥相關蛋白均明顯升高，說明CHF 過程中有發生炎性損傷現象［11］。 有研究表明：NF-κB 信號通路激活可以轉錄到細胞核并且誘導TNF-α、IL-6 等炎癥因子表達，促進免疫炎性反應，誘導靶細胞凋亡［12］。 NF-κB 是檢測炎癥狀態的有效指標，心肌細胞缺血時將產生促炎細胞因子和 Toll 樣受（TLRs），又可以激活NF-κB 信號通路，誘導細胞凋亡、壞死和促進心肌纖維化。 NF－κB 作為一種調控炎癥因子的核轉錄因子，參與CHF 發生發展的多個病理過程。 多項研究表明：CHF 血管內皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞中都存在大量 NF－κB。

3 痰瘀互結與NF－κB 致病特點的相似性

痰瘀互結致病具有暗耗性、廣泛性、復雜性、阻滯性、遷延難愈性等特點［13］，NF－κB 調控 CHF 炎性微環境，表現為炎性細胞的浸潤、血管斑塊形成，出現“痰瘀阻滯”的表現。NF－κB 過度激活誘發的炎癥狀態持久且難以逆轉，這與痰瘀互結致病的遷延難愈性相同；激活的炎性因子或炎癥相關蛋白易導致心肌內皮細胞損傷、心肌細胞纖維化，這與痰瘀互結致病的暗耗性相同；NF－κB 激活導致的炎癥狀態可引起血管斑塊形成，導致動脈管腔狹窄，這與痰瘀互結致病的阻滯性相同；NF－κB 可通過多條途徑導致CHF 的發生、發展，這與痰瘀互結致病的復雜性、廣泛性相同。李真教授［14］提出痰瘀互結日久，可形成有形之邪——脈積，有形之邪搏結于脈絡，從而形成血管病變。 NF-κB 可激活多個炎癥因子，長期作用于血管內皮形成血管炎癥反應， 而CHF病情進展與長期的血管損傷密切相關。 筆者認為痰瘀互結以心陽虧虛為基礎，病情發展后期可導致氣陰兩虛，出現痰飲、瘀血膠結難化；痰瘀互結日久又反過來加重氣陰耗傷，形成惡性循環，加重病情。 激活的NF-κB 通路可引起炎癥因子的過度表達形成最終炎癥反應，而促炎細胞因子又可以反過來激活NF-κB 信號通路，誘導細胞凋亡、壞死和促進心肌纖維化。現代醫學研究認為：病毒、細菌、生長因子、理化刺激等因素可激活NF－κB 信號通路和RAAS，啟動NT-pro BNP 基因，引起炎癥因子過度表達及心肌重塑，促進CHF 發生發展，這與中醫痰瘀互結導致的心衰過程極為形似。 飲食不節、起居失調、情志不暢、房勞過度等可引起水濕內生，氣滯痰凝，瘀血內阻，日久形成痰瘀互結之證。 痰瘀阻滯心脈則出現胸悶、心悸；水濕外溢皮膚則出現水腫；氣陰耗傷則出現氣喘等一系列心衰的癥狀。 故筆者認為痰瘀互結形成的病理過程和NF－κB 信號通路的激活有著極其相似的致病特點。

4 祛痰化瘀可抑制 NF－κB 的表達從而治療CHF

《靈樞·百病始生》曰：“蓋無虛，邪不能獨傷人，必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形。 ”CHF 病機為正虛標實，正氣存內，邪不可干，故治療應扶正驅邪，正邪兼顧。本病病程長，病情復雜，往往遷延難愈。 我們認為治療CHF 在正氣尚存的基礎上，祛痰化瘀法應貫穿治療始終。 “上工治未病”，既要從源頭上防止痰瘀的形成，又要學會因勢利導，化解邪氣，促其排出。 治邪應遵守《素問·至真要大論》中“高者抑之，下者舉之，有余折之”的治療原則。

胸痹祛痛方具有祛痰化瘀功效，臨床廣泛用于治療心血管疾病，現代研究表明其可通過降低NF－κB 的表達，減輕血管繼發性損傷，調控 NF－κB 炎性通路，起到保護心臟血管的作用［15］。 瓜蔞薤白桂枝湯合血府逐瘀湯主要由瓜蔞、薤白、桂枝、赤芍等藥物組成，可活血化瘀，祛痰下氣。 研究表明其可以通過調控NF-κB 信號通路，抑制炎癥細胞的浸潤，降低炎癥因子水平，保護心肌細胞［16］。 本方中瓜蔞可清熱化痰，現代藥理研究表明其可以上調自噬相關蛋白Beclin-1，并可以通過降低LC3-Ⅱ，下調p62蛋白表達，從而抑制 NF-κB 的活化；赤芍具有活血化瘀功效，現代藥理研究表明其提取物芍藥苷可通過抑制NF－κB 信號通路，降低炎癥因子IL-6 的表達。 雷式丹曲飲由丹參、紅曲、瓜蔞皮、黃芪、川芎、薤白、郁金等藥物組成，具有祛濕化痰、活血化瘀功效，其有效成分可調控過度表達的NF－κB，抑制心肌炎癥，保護心臟功能［17］。活血解毒湯由當歸、生地黃、赤芍、丹參、金銀花、黃連、柴胡、梔子、茯苓等藥物組成。 其中赤芍和黃連的有效成分可通過抑制NF－κB 信號通路，保護血管內皮功能，抗動脈粥樣硬化，延緩心臟損害；丹參具有涼血活血之功，其提取物丹多酚可明顯抑制TLR4／NF－κB 信號通路表達，保護心肌細胞，防止心肌細胞纖維化［18］。動物研究表明：中藥提取物槲皮素能通過降低心肌組織中髓過氧化物酶（MPO）的活性，抑制 NF-κB 的表達，緩解缺血再灌注時的炎癥反應，從而改善心功能，延緩 CHF 的病情發展［19］。 CHF 痰瘀互結證病機復雜，遣方用藥需仔細辨證審因，多方兼顧，方證可達到預期療效。

5 結 論

筆者認為痰瘀互結于心脈是CHF 的主要病機，NF－κB 參與CHF 發生、發展的全過程，痰瘀互結與NF－κB 在CHF 致病上都有著暗耗性、廣泛性、復雜性、阻滯性、遷延難愈性的致病特點。NF－κB 信號通路的激活可導致炎癥因子作用于心肌細胞，引起心血管內皮損傷，加快心室重構進程，這種病理特征和痰瘀互結于心脈的致病特點相似。 隨著中醫對心衰認識的深入，采用中醫藥化痰祛瘀法治療CHF 療效確切。 現代生物學研究亦充分表明中藥的有效成分可以通過抑制NF－κB 信號通路從而延緩CHF 病情發展。 期待未來在中醫痰瘀互結的理論指導下，能夠發現抑制NF－κB 信號通路的中藥阻滯劑，為中醫藥治療CHF 提供新思路。