近紅外光學腦成像技術應用于人工耳蝸植入者中樞可塑性研究的進展

劉昊天 劉玉和

人工耳蝸植入(cochlear implant，CI)為目前有效解決重度、極重度感音神經性聾的最主要手段，但是人工耳蝸植入術后個體康復效果也差異巨大[1]。其影響因素復雜，相關機制不清，目前的研究無法對其作出全面完美的解釋和預測[2～4]。大多數患者需要數月甚至數年的康復訓練才能達到最大的感知性能[5]，提示聽覺皮層發育與可塑性可能是患者植入術后效果的關鍵因素。

功能神經成像可以對聽覺皮層重塑變化進行追蹤性評估，但目前人工耳蝸術后中樞發育與可塑性研究手段有限。功能性近紅外光學腦成像(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)作為一種新興的技術，在人工聽覺植入群體中能提供非侵入性、可兼容人工耳蝸植入體、兼具時間與空間定位觀察特性的技術手段，可以在嬰幼兒及兒童中安全重復使用，可追蹤性繪制聽障兒童人工耳蝸植入術后中樞皮層發育與重塑的軌跡，從而為探討人工耳蝸植入術后效果差異的相關機制提供神經生物學證據，結合其他評估手段形成多模態，有望為人工耳蝸植入患者的術后綜合評估提供一種新的觀察模式。本文對近紅外光學腦成像技術在人工耳蝸植入者中樞可塑性研究的應用進展進行綜述，以提高臨床醫師對此的認識。

1 聽覺皮質可塑性

神經可塑性可以分為自適應可塑性和跨模態可塑性兩種。中樞皮層自適應可塑性是中樞皮層適應外界對應的感覺刺激而不斷發育的過程，是皮層對外界刺激的正常發育成熟反應，如嬰幼兒聽覺皮層受到聲音刺激，促進聽覺皮層的發育。當某一感覺刺激被剝奪后，其它感覺刺激會侵占被剝奪感覺刺激的相應中樞皮層，表現出跨模態可塑性。如聽覺剝奪后，視覺刺激侵占聽覺皮層，出現跨模式重組。跨膜態重塑可能對人工耳蝸植入后聽覺皮層的適應性重塑不利。聽障患者人工耳蝸植入后，聽覺皮層和其他腦區需要進行重塑，以適應人工耳蝸植入后所提供的聽覺刺激。Petersen等[5]曾用正電子發射斷層掃描(PET) 縱向研究觀察人工耳蝸植入對聽覺系統隨時間的適應性重塑，發現語后聾患者在植入后進行言語感知時，PET顯示布洛卡區被激活，同時伴隨著語言感知能力增強。Rouger等[6]發現人工耳蝸植入患者語音閱讀時布洛卡區的激活隨植入時間的延長而增強。

在聽覺皮層具有自適應可塑性發育的前提下，足夠的聽覺刺激到達聽覺皮層使聽功能不斷發展是聽障患者聽覺康復的最重要理論基礎之一。因此追蹤聽障患者人工耳蝸植入后聽覺皮層的發育與重塑過程尤為重要。由于嬰幼兒聽覺皮層自適應可塑性和人工耳蝸植入的特殊性，有必要探尋一種具有安全性、可兼容性以及皮層時間與空間分辨能力較好的神經成像技術手段以研究中樞皮層的可塑性。

2 近紅外光學腦成像

神經成像(neuroimaging)泛指能夠直接或間接對神經系統(主要是腦)的功能、結構、生物特性等進行成像并解讀的一大類影像技術。按照成像觀察的目的不同，神經成像大致可分為結構成像和功能成像。

功能性近紅外光學腦成像(fNIRS)本質上是一種光學-代謝神經成像技術：它使用近紅外光譜(near infrared,NIR)檢測相應腦區血流量的變化，fNIRS的目的是量化近紅外光穿過的組織兩種血紅蛋白發色團的濃度[7,8],可以使用朗博-比爾定律(Lambert-Beer law)來推算其大致數值,作為神經激活及后續神經電活動的間接解讀標準。人體組織優先吸收可見光譜中的光，而對近紅外光(NIR)波長(650～1 000 nm)中的光線相對透明,因此，近紅外光可穿透表面生物層，從而能夠采集較深的組織結構的血流變化信息，這意味著fNIRS可以有效地探測成人大腦。近紅外設備自顱骨表面開始計算，根據記錄的原理不同分類，目前主要有三種類別的近紅外光學腦成像儀器技術可供選擇，分別是連續波(continuous wave，CW)、時間域(time domain,TD)和頻域(frequency domain,FD)光成像設備，其近紅外光照射方式有所不同，探測延伸長度可達1.5～2 cm，而采用新型激光光源的設備探測延伸長度可達2～3 cm，滿足皮層及淺中樞層面的科研精度所需(strangman等，2006)。

早在1977年，美國哥倫比亞大學Jobsis等通過使用自制的近紅外設備照射經過麻醉后的貓大腦，觀察到了近紅外光線可以記錄大腦相關區域的皮層血流變化的現象。1993年日本的田村仁等[9]將近紅外光學成像技術運用于正常人的腦血流變化觀察。隨后近紅外技術迅速發展，特別是在精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥及癲癇患者的檢查中占據重要地位[10]，SCI檢索所收錄的相關文獻數量每3.5年就會增加一倍，成為新的神經功能成像研究熱點。作為一種非侵入性腦成像方式，fNIRS已被證實是研究聽覺植入人群的可靠技術手段。Crosson等[11]綜述了fNIRS作為一種功能神經成像技術在中樞神經系統疾病康復中的應用。最近的研究已逐步涉及人工耳蝸植入者的術后康復效果評估，如2015年Dewey等[12]利用fNIRS研究聽覺剝奪后聽覺皮層的跨模態可塑性，2017年Chen等[13]利用fNIRS與腦電記錄結合研究人工耳蝸植入后視覺適應性，2019年Bortfeld等[14]采用fNIRS技術在人工耳蝸植入兒童和成人中評估語言識別和加工過程等。

3 近紅外光學腦成像技術在聽覺植入領域的應用及優缺點

隨著人工耳蝸植入及相關中樞發育與重塑研究的開展，近年來各種神經功能成像技術逐步在聽覺中樞研究領域展開應用。1996年Cox等首先使用腦電圖技術對人工耳蝸植入者進行評估，并提出了一些關于功能神經成像聽覺評估的基本原則：①評估手段應當簡便易行，以非侵入性檢查為最佳；②評估手段應與聽覺刺激材料有良好兼容性；③評估手段應能較準確地反映聽覺能力的變化發展，有效性可以被其他手段所確認。

從技術方法的探究角度，2010年美國波士頓兒童醫院的Sevy等[15]報道使用一個自制的較為簡易的四通道檢測設備對5例植入人工耳蝸后的患兒及5例聽覺正常兒童進行了檢查，世界范圍內首次證實了不同組別間檢查結果的差異性以及近紅外腦成像技術用于人工耳蝸植入兒童檢查的安全性及可行性。2014年Pollonini等[16]使用復雜的定制140通道設備對9例人工耳蝸植入患者進行了測試，獲得了更為精確的試驗數據，第一次繪制出腦激活地形圖，并進一步驗證了該技術在目標人群中使用的有效性，確定了fNIRS是一種可以安全重復使用的非侵入性神經影像學方法；他們進一步研究發現，語后聾CI者fNIRS皮層激活數據與術后語言感知能力相關[17]。Anderson等[18]運用近紅外技術研究人工耳蝸植入兒童在聽覺康復過程中的跨模態重組，首次將視覺捕捉信息與近紅外結果相結合，指出多種感官采集數據聯合分析可以有效提高康復效果觀察的準確性。他的另一項研究同樣提出了術前進行fNIRS腦成像檢查，通過觀察特定腦區的激活情況，有助于預測CI后的效果[19]。Stropahl等[20]使用近紅外技術研究人工耳蝸植入兒童時首次加入了較為完整的言語測聽實驗并進行了為期一周的追蹤，指出人工耳蝸植入兒童的聽覺能力在開機后一周內即有指數級的上升趨勢，該時間段是觀察的重要時間窗口；該研究第一次較好地結合了傳統聽力學檢查手段，具有重要意義。Olds等[17]運用該技術以人工耳蝸植入患者為目標群體進行研究，首次將語前聾患者與語后聾患者相區別，結合fMRI檢查結果，指出，外側顳葉和顳上回為腦皮層聽覺處理的解剖基礎，但其他腦區也參與聲音與言語信號的加工識別。Armony等[21]運用fNIRS技術揭示了右側顳葉前部STG音樂感受區域的存在，這一區域對音樂聲的反應強于普通聲音，主要參與高階音樂分析，如提取旋律、分離不同樂器聲等特異信息，為該區域存在“音樂偏愛性”神經元提供了強有力的支持。Chen等[22]利用fNIRS探討了耳聾患者CI后的神經可塑性，發現人工耳蝸植入并不能完全逆轉聽力損失對中樞皮層的影響，聽力損失恢復后，視覺皮層也有神經重組來支持語言識別。2017年Chen等[13]的另一項研究結合了腦電圖和fNIRS兩種記錄方式，以實現對人類大腦功能的信息補充。Lassaletta等(2008)報道聽神經病變導致的相關區域的皮層不激活或者損傷可干擾音調辨別而不影響節奏表現，可能是人工耳蝸植入者普遍反映音樂欣賞較為困難、聲音細節丟失較多的原因，從另一個角度解釋了不同人工耳蝸植入者之間由于存在基礎疾病導致的手術效果差異。2018年Basura等[23]運用該技術首次以人工耳蝸植入患者為對照組研究耳鳴在皮層層面的發生機制，結果表明腦功能區的功能剝奪侵占和機制紊亂也可能是引起耳鳴的原因之一。綜上所述，大量運用fNIRS進行的方法學研究和科學問題的探討都表明fNIRS是一種在聽覺植入領域中實用、安全、可靠的技術手段，可以合理運用該技術展開科學研究及臨床試驗。

與其他技術相比，fNIRS在聽覺植入研究領域具有幾個明顯的優勢：①該技術的無創光學性質與人工耳蝸植入體完美兼容;②fNIRS不會使受試患者受到輻射,因此，檢查的次數理論上不受限制，可以通過縱向研究進行追蹤評估;③fNIRS適合嬰幼兒,檢查時不需要完全鎮靜或限制活動，過程安靜；④fNIRS設備使用新開發的輕質玻璃纖維光纖帽，重量輕，佩戴舒適，可根據各種頭位及顱型進行調節[24];⑤常用的fNIRS設備便攜性高，并允許在各種環境中進行檢查;⑥fNIRS設備成本低廉。

但fNIRS技術存在以下缺點：①目前的技術條件下fNIRS只能探測皮層及皮層下約1.5～3 cm的深度，不具備觀察全腦的能力;②記錄結果的時滯現象,由于人體代謝本身的變化過程需要一定時間，所以記錄的代謝信號實際上根據設備不同為2～6 s之前產生的，這點需要注意；③fNIRS技術需要將腦源信號與腦外組織信號分開，否則無法獲得準確的數據。例如，頭部皮膚、肌肉內的血量變化及呼吸、心跳的雜音在fNIRS記錄中會產生噪聲；④如同其它神經成像方式一樣，fNIRS不可避免地存在運動偽跡，且通常年幼的孩子運動偽跡更明顯；⑤fNIRS檢查缺乏國際通用的標準數據分析方法，結果解讀較為困難[25]。盡管存在上述局限性，但fNIRS仍是一種用于聽力學研究尤其是嬰幼兒人工耳蝸植入者很有吸引力的神經成像方式。

總之，與其他功能神經成像手段相比，fNIRS具有較高的時間分辨率和較好的空間分辨率，同時操作簡便安全，成本低廉，在人工耳蝸植入術后評估領域是一種有效合理的新興檢測手段，可在聽力障礙人群植入人工耳蝸前后的追蹤評估中常規使用；若輔以其他神經成像手段可以建立一套新的評估模式，可以與主觀聽覺言語檢查、電生理檢查結果相映證，具有很好的應用前景。

4 總結與展望

人工耳蝸是目前是唯一成功的腦機接口，這種成功的內在機制有賴于聽覺恢復后聽覺皮層自適應可塑性和跨模態可塑性能力，然而相關認知卻十分有限。對于人工耳蝸植入患者而言神經功能成像的各項評估方法是手段不是目的，研究人工耳蝸植入后中樞皮層的發育與重塑過程有助于術后康復指導。fNIRS作為非侵入性神經功能成像技術，是備受矚目的解決方案之一。其廣泛應用將加深人們對聽力損失后皮質重塑的理解，通過評估聽覺剝奪大腦重塑能力，進而為人工耳蝸植入前效果預測及植入術后編程方案制定與康復策略選擇提供幫助。隨著國家精準醫療戰略及腦科學計劃的提出和逐步實施，利用中樞皮層監測可塑性以便針對個體差異指導調機和調整康復方案，以實現人工耳蝸植入者個性化服務，達到全社會綜合效益的最大化。