分化型甲狀腺癌術后的治療進展

張澤蓮，鄒 麗，陳 軍，姚茂篪

（1.湖北民族大學醫學部，湖北 恩施 445000；2.湖北民族大學附屬民大醫院內分泌與腫瘤科，湖北 恩施 445000）

甲狀腺癌是頸部最常見的惡性腫瘤，在全球的發病率逐年上升，根據組織學分為分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺癌，其中分化型甲狀腺癌占甲狀腺癌總數的90%以上，包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌兩種病理類型，惡性程度相對較低，但少部分預后較差，且女性多見，男女患病率比約為1：3[1]。目前分化型甲狀腺癌的具體病因和發病機制并不明確，外科手術是首選的治療方法，術后應結合患者不同臨床表現、分期、預后因素等綜合評估，確定個體化最優治療方案，以最大程度改善患者預后。近年來發現射線輻射、碘攝入、內分泌紊亂以及生活方式等因素可能與分化型甲狀腺癌的發生相關[2]。本文重點對分化型甲狀腺癌的病因、發病機制以及患者在手術后的綜合治療情況進行分析，綜述如下。

1 病因與發病機制

1.1 射線輻射 電離輻射會導致DNA分子鏈斷裂及體細胞突變、抑癌基因功能喪失，暴露于電離輻射是甲狀腺乳頭狀癌發展的危險因素。研究發現，受到核輻射（1945年日本原子彈爆炸和1986年前蘇聯切爾諾貝利核反應堆泄露事故）的影響，同時因頭頸部病變而接受外部放射治療的群體，其甲狀腺乳頭狀癌的發病率急劇上升[3]。X線與CT掃描檢查和碘131（131I）治療是甲狀腺相關輻射的主要醫學來源，且隨著影像學干預措施的增多，其使用頻率也在逐漸增加。

1.2 碘攝入 研究指出，乳頭狀甲狀腺癌發病率的增加與我國開始實行碘化鹽后之間存在時間相關性，碘攝入量過多的地區有新的甲狀腺癌病例[4]；但同時多個流行病學研究的結果相互矛盾，碘攝入量缺乏的地區也有甲狀腺癌病例增加的報道，因此推斷碘攝入量的過多和缺乏都會影響甲狀腺功能，但與甲狀腺癌發生的相關機制尚不清楚[5]。

1.3 肥胖與糖尿病 甲狀腺癌發病率上升的趨勢也與肥胖癥和糖尿病的增長趨勢相吻合，可能存在聯系的機制包括促甲狀腺激素（TSH）水平升高胰島素抵抗：TSH和鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1（BRAF）突變的慢性刺激是導致乳頭狀甲狀腺癌的可能途徑；胰島素抵抗可激活胰島素和胰島素樣生長因子（IGF）通路，通過多種分子信號介導的信號傳導途徑可能有助于甲狀腺癌的發生，發展以及對常規治療的抵抗力[6]。然而，胰島素抵抗對促進甲狀腺癌風險的特定作用并不明確。

2 術后131I治療

大多數分化型甲狀腺癌原發灶、轉移灶像正常的甲狀腺濾泡細胞一樣，可以吸收并儲存碘離子，它們都可以被131I釋放的高能級β射線粒子的電離輻射破壞，術后131I治療主要就是利用上述特性來達到治療的目的，包含兩種不同途徑：“清甲”（RA）即清除術后殘余的正常甲狀腺組織，然后借助甲狀腺球蛋白（Tg）與131I全身顯像明確腫瘤是否復發；而“清灶”（RAI therapy）則是用131I清除手術無法切除的殘余或者復發、轉移性病灶，改善生存率[7]。通過研究發現，131I治療對外周血細胞沒有明顯影響，不容易引起骨髓移植等嚴重不良并發癥，可控制疾病發展且安全可行，而且131I除了能夠明顯減輕術后遠處轉移，還能夠清除轉移灶，但患者的年齡、腫瘤的病理類型、轉移情況、甲狀腺癌組織中血管內皮生長因子（VEGF）表達水平等諸多因素均可影響131I治療的效果[8]。

3 TSH抑制治療

機體分泌過多的TSH會增加發生甲狀腺癌的風險，TSH抑制治療是指分化型甲狀腺癌術后患者接受超生理需要量的甲狀腺激素，反饋性抑制垂體TSH的分泌，使TSH對殘余甲狀腺組織的刺激明顯下降，同時補充術后患者缺乏的甲狀腺激素，使患者的復發與轉移率明顯降低，明顯改善患者預后[9]。在2017年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）版有關甲狀腺癌的診療指南中指出，對于殘余甲狀腺癌病灶解剖結構清晰或者復發概率比較高的患者，應將 TSH 的水平保持在0.1 mU/L以下，對那些有生物化學性證據但沒有形態性腫瘤證據的低風險患者，TSH的標準應維持在0.1～0.5 mU/L[10]。在特定范圍內，TSH水平的抑制可以減少分化型甲狀腺癌的復發與轉移，但沒有具體的實驗研究表明，TSH的水平越低，越能有助于控制腫瘤細胞的增殖，而且長期補充超生理劑量的TSH，會導致心力衰竭、心律失常、骨質疏松等多種不良反應的發生[11]。

4 分子靶向治療

分子靶向療法的出現和發展，導致對甲狀腺癌的針對性藥物層出不窮，分化型甲狀腺癌相關基因突變包括：RET/PTC基因突變、BRAFV600E轉位突變、RAS突變、PAX8/過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-γ融合突變等，而治療相關基因突變的信號通路主要包括：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇 3-激酶（P13K）、PPAR-γ信號傳導通路[12]。編碼這些途徑成分的基因發生突變和異常激活在分化型甲狀腺癌中很普遍，多種靶向療法會抑制驅動這些路徑的主動機制，或者會抑制其上游激活。美國食品與藥品監督管理局（FDA）已批準了索拉非尼、樂伐替尼等作為治療分化型甲狀腺癌的分子靶向治療藥物[13]。

4.1 索拉菲尼 作為一種廣泛應用的口服型酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，索拉菲尼可以減緩分化型甲狀腺癌腫瘤細胞的增加和滋養腫瘤細胞血管的生成，還可以通過抑制血管內皮細胞生長因子等受體，使新生血管的生成減少，間接抑制腫瘤細胞的生長；而且索拉非尼在分化型甲狀腺癌治療過程中的安全性和有效性得到了多期臨床試驗的支持，接受索拉非尼治療的患者的中位無進展生存期對比接受安慰劑治療的患者有明顯的改善[14]。但索拉非尼也會帶來不良反應，包括手足綜合征、皮疹、腹瀉、乏力、高血壓、關節痛等。

4.2 樂伐替尼 作為一種口服的多靶點TKI藥物，樂伐替尼主要治療靶點包括血管內皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細胞生長因子（FGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等信號通路，樂伐替尼主要通過抗血管生成來抑制腫瘤的生長，一項主要終點為接受樂伐替尼或安慰劑治療的難治性進行性甲狀腺癌患者的無進展生存期的臨床試驗表明，接受樂伐替尼的患者的無進展生存期明顯更長[15]。鑒于分化型甲狀腺癌生長較慢，是一類具有特征性驅動基因的惰性癌，研究使人們對這些患者的潛在分子變化有了更好的了解，且由于人群對靶向藥物的不良反應，如腹瀉、乏力、厭食等耐受能力不同，因此越來越有可能在其治療方案中提供個性化的靶向治療[16]。

5 生物免疫療法

近幾年，主要由分子生物學、分子免疫學等發展而來的生物學治療方法成為分化型甲狀腺癌治療的熱點，該療法主要是通過提高患者自身的免疫力，借助患者自身的免疫系統殺滅甚至消滅腫瘤細胞，目前應用于分化型甲狀腺癌的免疫治療方法有腫瘤疫苗治療、免疫檢查點抑制劑治療等。

5.1 腫瘤疫苗治療 腫瘤疫苗治療是免疫療法的重要形式，其主要作用機制是通過借助DNA、RNA、蛋白質或肽類等物質，使靶向確定的抗原誘導或擴增腫瘤特異性T細胞免疫，腫瘤疫苗可以靶向新抗原和腫瘤相關抗原（TAA），新抗原在腫瘤細胞中特異性表達，而TAA是存在于正常組織但在甲狀腺癌病程中過度表達的蛋白質；有針對多灶性乳頭狀甲狀腺癌的基因檢測表明，雖然甲狀腺癌的腫瘤突變負荷較低，細胞突變的數量很少，但是這些突變可以激活新抗原特異的腫瘤浸潤淋巴細胞，從而發揮其抗腫瘤作用，但需要更多的臨床試驗和研究制備出針對性、個性化的腫瘤疫苗[17]。

5.2 免疫檢查點抑制劑治療 免疫細胞可以預防腫瘤，在腫瘤的誘發和進展中也起著關鍵作用，正常的微環境維持組織穩態并防止腫瘤的發生，微環境變化引起的炎癥介質、細胞因子及趨化因子等會促進腫瘤生長[18]。免疫細胞和促炎介質的混合物與分化型甲狀腺癌的發生和發展有關，其中抑制機體免疫應答的分子被確認為“免疫檢查點”，是目前的研究熱點。幾種免疫檢查點受體，例如淋巴細胞激活基因3（LAG-3）、P-選擇蛋白糖蛋白配體（PSGL）等被確定為腫瘤免疫治療的潛在治療靶點，在臨床前或臨床研究中，正在評估并考慮將其用于分化型甲狀腺癌的治療。除此以外，研究證實，過繼性免疫細胞治療、單克隆抗體治療、巨噬細胞靶向療法、調節性T細胞靶向治療等免疫療法對分化型甲狀腺癌的治療具有重大臨床價值[19]。

6 中醫中藥療法

甲狀腺癌在傳統中醫學中屬“癭瘤”范疇，分析其病因認為是情志不暢，肝氣郁結，不能行血、疏津，氣滯痰凝所致[20]。現代中醫對于甲狀腺癌的辨證論治，不再以術前的病因分析為主，而是側重于術后的證候研究，普遍認為分化型甲狀腺癌患者經過外科手術以及放療、化療等治療后，導致津液虧損、氣血兩傷，因此“虛證”有明顯的增加，除了口服湯劑，中醫藥對于甲狀腺癌術后的治療也包括中藥制劑、中成藥、穴位刺激等多種方法，可有效降低分化型甲狀腺癌患者術后TG和甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）的水平，控制患者的遠期風險因素，降低術后復發和轉移率；同時，治療前后患者肝腎功能無明顯變化，表明可長期服用；患者的骨髓抑制情況也得到明顯改善；術前焦慮和手術過程中麻醉藥物的用量、患者的術后疼痛、術后發生惡心嘔吐的情況明顯減輕，手術后的恢復、康復質量加快[21]。現代中醫藥治療偏于扶正，對疏肝理氣、滋陰清熱尤為重視，中醫藥治療甲狀腺癌不僅能減輕外科手術、131I放射治療后出現的諸多不良反應以及自覺癥狀，同時在遠期抗腫瘤方面也有很顯著的作用，由此可見，中醫中藥治療甲狀腺癌術后患者有確切療效，但多為經驗用藥，沒有大樣本的研究數據表明其安全性，同時缺乏評價用藥時效的標準，使其在臨床上不能廣泛使用，以后的研究重點可能為找出能夠抗腫瘤的單味中藥并研究出其原理。

7 小結與展望

目前分化型甲狀腺癌的病因和發病機制尚未完全明確，仍需研究及探索，分化型甲狀腺癌行外科手術治療后以131I治療、TSH抑制治療以及分子靶向治療、生物免疫療法綜合治療為主，但是醫療成本較高，有部分患者不良反應較大，仍需尋找更加優良的治療措施。部分傳統中醫藥治療碘難治性分化型甲狀腺癌療效顯著，中藥的聯合治療方案有很好的應用前景，但還需要更多的基礎和循證醫學研究。因此，為延長患者的生存時間、改善生活質量，我們應該綜合考慮腫瘤的病理分型、分期及患者的具體情況等多方面因素，進行個體化治療。