信迪利單抗致1 例多系統免疫相關不良事件

王 玉，郭 芬，畢蘭青，時建明

南京醫科大學附屬蘇州醫院 1 藥劑科；2 血液腫瘤科，蘇州 215008

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有解除免疫抑制、活化T 細胞功能，增強T 細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，是一種新型腫瘤治療方式。ICIs 包括細胞毒性T 淋巴細胞抗原腫瘤4（CTLA-4）抑制劑、程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制劑和程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）抑制劑，截至2020 年1 月1 日國內上市的PD-1 抑制劑有6 種：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗[1]。信迪利單抗為國產的重組全人源免疫球蛋白G（IgG4）型PD-1 單克隆抗體，通過結合PD-1 并阻斷PD-1 與PDL1 和PD-L2 的結合，解除免疫抑制效應，產生腫瘤免疫應答[2]。ICIs 在取得臨床抗腫瘤療效的同時，還使活化的T 細胞可能攻擊正常組織，導致自身抗體、細胞因子等增加，誘發自身免疫炎癥，產生免疫治療相關不良反應（irAEs）[3]。irAEs 的發生逐漸引起臨床的重視。現對信迪利單抗導致1 例多系統irAEs 進行分析，以引起臨床對irAEs 的重視。

1 臨床資料

患者，男，60 歲，身高170cm，體重55kg，2020 年11 月患者“反復咳嗽9 月余”，查胸部CT 示右肺占位，12 月3 日查PET-CT 示右肺上葉團片灶，9 日行纖支鏡取活檢病理懷疑鱗癌，臨床診斷：右肺鱗癌（cT4N0M0 IIIa 期），選擇免疫聯合化療的新輔助治療。16 日起給予信迪利單抗（商品名：達伯舒），200mg/次，每3 周一次，共用藥3 周期，同時予白蛋白結合型紫杉醇200mg d1、8+順鉑40mg d1-3 新輔助化療3 周期。2021 年1 月27 日復查甲狀腺功能（甲功）：總T3（TT3）4.27 nmol·L-1↑，總T4（TT4）187.12 nmol·L-1↑，促甲狀腺素（TSH）0.014 mIU·L-1↓，游離T3（FT3）11.07 pmol·L-1↑，游 離T4（FT4）2.37 pmol·L-1↑；甲狀腺抗體：抗甲狀腺球蛋白抗體0.00 IU·mL-1，抗甲狀腺過氧化物酶抗體194.10 IU·mL-1↑，促甲狀腺激素受體抗體2.240 IU·L-1↑，認為2 級免疫性甲狀腺功能亢進，予甲巰咪唑10 mg tid 口服，繼續行免疫治療。1 月31 日患者出現腹部不適，腹瀉，大便8～10 次/天，間斷便血，外院腸鏡檢查提示全結腸黏膜多發糜爛潰瘍樣表現，未予活檢，即收入本院。2 月1 日大便常規：膿細胞12～19 個/HP，糞隱血陽性（+），考慮為4 級免疫相關性腸炎，停用信迪利單抗，給予甲潑尼龍注射液120 mg qd 沖擊治療2 天，癥狀改善后逐漸減量。皮質醇治療9 周后患者無腹瀉，大便常規正常。

從3 月起，患者出現皮膚黏膜黃染，肝功能多項異常升高；28 日甲功：TT3 0.78 nmol·L-1↓，TT4 36.34nmol·L-1↓，TSH 41.937mIU·L-1↑，FT3 3.27pmol·L-1↓，FT4 2.37 pmol·L-1↓。血生化提示肝功能損傷，查腹部CT 排除新發肝轉移病灶，考慮免疫性肝炎，加用甲潑尼龍注射液80 mg qd 沖擊治療；4 月3 日復查肝功能ALT 137.4 U·L-1↑，AST 28.4 U·L-1，TBil 39.4 μmol·L-1↑，DBil 17.8 μmol·L-1↑；轉氨酶和膽紅素水平較前明顯下降，予以減量序貫口服潑尼松15 mg po qd。甲功提示患者由甲亢變為甲減，予暫停甲巰咪唑，一周后復查甲功減退未好轉，予左甲狀腺素片50 μg qd 口服。2021 年4 月7 日予以帶潑尼松、左甲狀腺素片出院。

2 分析與討論

ICIs 促進腫瘤免疫應答的同時，也可導致irAEs，可累及內分泌、皮膚、肝臟、胃腸及肺等[4]。免疫治療可能會出現涉及多個器官系統的irAEs，多系統irAEs的患病率、臨床特點及其處理方式目前尚不明確。Shankar B 等[5]研究319 例接受PD-1/PD-Ll 單一治療或聯合其他治療的肺癌患者，77 例（占24.1%）患者發生單系統irAEs，16 例（占5%）發生多系統irAEs（14例雙系統，2 例三系統）；其中最常見的多系統irAEs 是肺炎/皮炎（3 例，占3.9%）；出現皮炎、結腸炎或甲狀腺功能減退的患者最易出現多系統irAEs。信迪利單抗說明書中540 例接受信迪利單抗單藥或聯合治療患者不良反應發生率為86.1%，包括免疫相關的內分泌疾病、肺炎、皮膚不良反應及肝炎等；有1例3 級免疫相關性腹瀉，無結腸炎發生。irAEs 可發生于信迪利單抗治療期間及停藥以后，可通過中斷其治療、皮質醇治療和（或）支持治療來處理。

本例患者因“右肺鱗癌”行信迪利單抗聯合化療的新輔助治療，用藥6 周后患者出現2 級免疫性甲狀腺功能亢進；后患者腹瀉、便血，腸鏡提示結腸炎，考慮為4 級免疫相關性腸炎，即停用信迪利單抗。患者用藥10 周后出現黃疸，ALT 在5～20 倍正常值上限，TBil＞4 倍正常值上限，屬于肝毒性3 級。患者發生上述病狀其免疫相關性腸炎和肝損傷對糖皮質激素應答良好，而甲亢變為甲減，符合說明書中信迪利單抗致irAEs 的臨床特點。

鑒于信迪利單抗的潛在毒性，醫師應評估患者發生毒性的易感性，進行包括內分泌系統在內相關的基線檢查，并進行irAEs 相關的患者教育。irAEs的處理很大程度上依賴糖皮質激素，應根據毒性分級來選擇是否使用糖皮質激素、激素的劑型和用量。糖皮質激素使用要及時，延遲使用（＞5 天）會影響irAEs 的治療效果，例如腹瀉或結腸炎[6]。嚴重毒性應選用高劑量靜脈滴注糖皮質激素，輕、中度毒性可口服糖皮質激素[7]。糖皮質激素的使用應逐步減量，以防毒性復發。免疫相關的胃腸毒性如48～72 h 激素治療無改善或加重，可加用英夫利西單抗，若其耐藥可使用維多珠單抗。但因英夫利西單抗有肝毒性，ICIs 相關的肝損害則不能使用該藥，而可使用麥考酚酯或加用他克莫司。甲狀腺功能減退及其他內分泌毒性（如糖尿病），應根據患者病情行替代激素治療[7，8]，可繼續使用信迪利單抗治療。此例患者在甲亢轉為甲減時，監測血促甲狀腺素升高（＞10 mIU·L-1），予以補充左旋甲狀腺素。

當前早期識別并及時處理是管理irAEs 的關鍵，特別是部分irAEs 可能發生在信迪利單抗治療結束后。因此，對肝腎功能、甲狀腺功能及垂體功能等進行治療后隨訪，可及時發現延遲出現的irAEs。