人工智能輔助下腦小血管病視網膜血管改變研究進展

羅煜凡（綜述） 楊曉麗 孫文博 鐘 萍 韓 翔 吳丹紅△（審校）

（1復旦大學附屬上海市第五人民醫院神經內科 上海 200240；2上海市楊浦區市東醫院神經內科 上海 200433；3復旦大學附屬華山醫院神經內科 上海 200040；4復旦大學社區健康研究中心（籌） 上海 200240）

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種常見的全腦慢性重大疾病，但由于目前致病機制尚不明確，且缺乏特異性治療措施，對老齡化社會而言已是一個沉重的疾病負擔［1］。由于目前的常規技術無法對活體腦小血管的改變進行直接觀察，CSVD 相關研究受到了一定限制，而視網膜血管因其與腦小血管相似的結構且在活體中可被直接觀測的獨特解剖學構造成為了研究CSVD的一個有效切入點。目前多項臨床研究也證實視網 膜 血 管 改 變 可 以 為 研 究 CSVD 提 供 證 據［2］，但CSVD 患者具有何種特異性視網膜血管改變尚未有明確定論。 隨著近年來人工智能（artificial intelligence，AI）的發展，憑借 AI 在圖像識別上的優勢［3］，CSVD 視網膜血管改變相關研究取得了更進一步的突破［4-7］。目前尚無 AI 輔助下 CSVD 視網膜血管改變相關研究的綜述，總結相關研究進展，突出AI 特點，對于AI 輔助下CSVD 視網膜血管改變研究十分必要。探討AI 輔助下的CSVD 視網膜血管改變研究的未來方向，對今后CSVD 視網膜血管改變研究有重要指導意義。

AI 在醫學領域的發展AI 是指由人類創造的一種用于模擬人類思考過程、延伸和擴展人類思維特征的計算機技術［8］。最早用于醫療服務的AI 是一款被稱為專家系統的程序，是一種依靠提前將臨床醫師各種決策行為編碼整合為一個數據庫，當臨床需要時再通過計算機算法從數據庫中提取相應知識的系統［9］。但由于臨床問題的復雜性，難以建立如此龐大的數據庫，專家系統的發展遇到了瓶頸，于是機器學習（machine learning，ML）這一可以通過數據積累進行自動學習，進而完成自動識別的AI 系統應運而生［10］。此外在 ML 基礎上計算機科學領域專家結合人工神經網絡進一步開發出深度學習（deep learning，DL）系統，使DL 系統具備了從大量原始數據中直接提取其數據特征的能力［11］。正是憑借這高效的辨別、分類能力，AI 在醫學領域得到了廣泛的應用，為醫學研究提供了巨大的幫助［12］。

CSVD 視網膜血管改變的研究意義CSVD 是老年人中最常見的腦血管疾病，是一種由于各種原因導致腦內小血管（小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈）發生改變的臨床綜合征［13］，臨床上以認知功能下降、情緒障礙、步態改變及腦卒中等為主要表現［14-16］。然而大部分CSVD 患者缺乏特異性臨床表現，于是CSVD 的診斷主要依賴于頭顱影像學的6 種表現：新發皮質下梗死、假定血管源性的腔梗（lacunar infarction，LI）、假定血管源性的白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦萎縮和腦微出血（cerebral microbleeeds，CMBs）［17］，但是這些影像學表現只是腦小血管損傷的間接征象。雖然近幾年通過高場強頭顱MRI 已經可以實現腦小血管的顯影，完成對腦小血管形態、數目改變的觀察，但這種技術臨床應用存在很大限制［1］，而視網膜血管作為活體唯一能直接觀察到的終末微血管并且與腦小血管具有相似的胚胎學、解剖學及生理學特征，為臨床研究CSVD 患者腦小血管改變提供了一個便攜的可視化“窗口”［18-19］。

視網膜血管改變可以根據其在眼底圖像中的不同表現分為：典型視網膜病變、視網膜血管直徑和幾何學改變［20］。典型視網膜病變是視網膜血管因系統性疾病而產生的相關視網膜血管征象，常見類型為因糖尿病而出現的糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）如：微動脈瘤、出血、棉絮斑、硬性滲出和新生血管［21］和因高血壓而形成的高血壓性視網膜病變（廣泛性小動脈狹窄、局灶性小動脈狹窄、動靜脈交叉、增強的小動脈壁光反射、出血、棉絮斑和視乳頭水腫）［20-23］。視網膜血管直徑和幾何學改變是視網膜動/靜脈直徑變化和分型維數、小動/靜脈分支角度、血管彎曲度及血管不對稱性等幾何學指標發生改變的總稱，是一種常見的視網膜血管特異性變化［24］。目前已有多項臨床研究證明棉絮斑、硬性滲出、局灶性小動脈狹窄等典型視網膜病變，視網膜血管直徑和幾何學改變的發生與 CSVD 存在著密切的關聯［2］。

視網膜光學相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一種通過處理光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）數據來提供微循環成像的新技術［25］，可以通過非侵入的方法獲得高分辨率的三維視網膜血管圖像。OCTA 不但具有比眼底血管造影更安全、快速且無創的優勢，還比眼底照相更能展現一些視網膜血管病理改變的特征，包括新生血管、缺血和微動脈瘤等［26-28］，是近年廣泛用于視網膜血管改變的研究方法之一，也為進一步探尋腦小血管病血管變化提供了新的方法。

AI 在CSVD 視網膜血管改變研究中的應用

AI 識別典型視網膜病變 典型視網膜病變是視網膜血管受高血壓、糖尿病等慢性疾病影響后發生血-視網膜屏障破壞等結構性血管損傷的晚期表現［29-30］，而同樣長期暴露于高血壓、糖尿病等危險之下的血-腦屏障可能出現了相似的變化［31］。早在1996 年，Spencer 等［32］就開始嘗試典型視網膜病變的AI 識別，他們首先將血管從眼底圖像中進行分離，再將眼底圖像中剩下的紅色圖像均視為微出血及微動脈瘤等“紅色病變”，首次實現對典型視網膜病 變 的 自 動 識 別 。 2005 年 ，Niemeijer 團 隊［33］在Spencer 團隊［32］的基礎上，增加了其自動識別系統對微出血與微動脈瘤圖形特征的識別功能，最終完成的自動識別系統在特異度為87%的情況下，靈敏度可以達到100%，識別能力得到了極大的提升。兩年后，Niemeijer 團隊［34］還開發了一種基于 ML 的自動化識別系統，其對硬性滲出和棉絮斑等“白色病變”的識別能力也能達到眼科專家水平（AUC=0.95）。AI 系統不但可以對多種典型視網膜病變進行識別，而且具有很高的識別率。

Liew 等［35］通過對 1 211 名急性腦梗死患者頭顱MRI 及視網膜血管圖像的研究，發現典型視網膜病變的出現與WMH 存在關聯。而雷克雅未克研究（Age，Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study，AGES）的橫斷面數據卻告訴我們典型視網膜病變的發生往往預示著CMBs 的存在，并在可以依靠典型視網膜病變建立的模型預測全腦新發CMBs 的風險［36-37］。可見，于高血壓、糖尿病中發現并定義的典型視網膜病變能否同樣有效地應用于CSVD 的診斷與評估仍須進一步研究論證，而通過人工進行大量眼底圖像分析帶來的誤差也同樣影響了典型視網膜病變與CSVD 關系研究的穩定性，將AI 系統用于相關研究可以一定程度上解決上述問題。AI 系統不但可以提高典型視網膜病變的識別率，還可以提高醫療資源的使用效率。Keel 等［38］進行了一次AI 系統用于DR 篩查門診的可行性探究，發現96 名受試者使用AI 系統平均花費6.9 分鐘就可以獲得DR 篩查的評估結果，而通過傳統人工評估則需要2 周后才得到結果，受試者使用AI 系統進行DR 篩查后滿意度高達96%，并且78%的患者表示更傾向于使用AI 系統。雖然目前AI 結合眼底圖像的模式應用于DR 的診治已日趨成熟［39］，但仍然只有極少用于識別CSVD 患者典型視網膜病變的AI 系統被開發出來。建立一款適用于CSVD 患者典型視網膜病變的AI 系統對于探尋典型視網膜病變與CSVD 關系、建立有效的預測模型具有重要的臨床應用價值。

AI 識別視網膜血管直徑和幾何學改變 視網膜直徑改變與內皮功能障礙［40］、高血壓［41］、缺氧［42］等密切相關，視網膜血管幾何學改變則是受到了內皮功能障礙、組織缺氧和血-視網膜屏障紊亂的影響［43］。這兩種視網膜血管改變都是由潛在的內皮功能障礙引起，而內皮功能障礙正是CSVD 的理論發病機制之一［44］。可見除了典型視網膜病變外，視網膜血管直徑和幾何學改變對CSVD 臨床研究也十分重要。實現血管分割，是AI 識別視網膜血管直徑和幾何學改變的關鍵一步。1995 年，Nekovei等［45］首次使用人工標記好的血管造影圖像，用于自動程序的訓練，雖然最終并沒有完成血管的分割，但通過神經網絡的方法成功實現了對血管像素的標記。而隨著計算機科學的發展，Perret 等［46］提出了一種基于分層馬爾可夫分類算法技術的血管分割方法，使用公共數據庫圖像進行檢測時AUC最高可達 0.9514。而 Liskowski 等［47］提出的一種基于卷積神經網絡的血管分割方法，在使用了400 000 個樣本圖像進行訓練后，同樣使用公共數據庫圖像進行檢測時更是取得了AUC>0.99 的優秀成績。依托視網膜血管分割技術的發展，AI 識別視網膜血管直徑和幾何學改變得以實現。

姬曉曇等［48］使用基于AI 開發的全自動眼底照相分析軟件，對視網膜血管直徑改變與CSVD 的關系進行論證，發現存在視網膜小動脈狹窄和視網膜小靜脈增寬的患者發生中重度深部WMH 的風險明顯增加（P<0.05）。而在鹿特丹研究中，雖然研究者從隨訪數據中得出增寬的視網膜小靜脈寬度與WMH 的進展以及LI 的發生有關，但是在基線期橫斷面數據中并未發現視網膜血管直徑改變與CSVD之間存在相關性［49］，這可能是因為視網膜血管直徑測量精度不足，最后導致了結果的差異。使用AI 可以提升視網膜血管直徑測量精度，幫助研究者獲得更加準確的數據，以明確視網膜血管直徑改變與CSVD 的關系。

Lau 等［50］使用一種全自動眼底圖像分析系統，對180 名社區人群視網膜血管圖像進行分析，發現視網膜小靜脈不對稱系數與視網膜小靜脈分叉角度的增大與WMH 負荷程度的增加相關（P<0.05）。依據全自動眼底圖像分析系統結果建立的模型，預測患者WMH 負荷程度的靈敏度達0.929（95%CI：0.819~0.977）、特 異 度 達 0.984（95%CI：0.937~0.997），并可以準確地對WMH 的體積進行判斷（R=0.897，95%CI：0.864~0.922）。目前 WMH 負荷增高已明確與卒中、癡呆和抑郁等疾病存在相關性［51］，依靠 AI 與眼底圖像結合的方式，不但可以實現對社區人群WMH 負荷的大規模篩查，未來還可以完成對卒中、癡呆等疾病的早期診治。

AI 對 OCTA 中特征性變化的識別 Lee 等［52］在一項橫斷面研究中對29 名淀粉樣蛋白陽性的阿爾茨海默病相關認知障礙患者、25 名皮質下血管性認知障礙患者和15 名健康對照者的OCTA 圖像進行了系統的評估，不僅發現皮質下血管性認知障礙患者組與淀粉樣蛋白陽性的阿爾茨海默病相關認知障礙患者組相比，在上象限（P=0.033）以及顳象限（P=0.048）中顯示出較低的血管密度，還發現在視盤旁血管毛細血管網絡中的上象限和顳象限中血管密度與 CSVD 負擔呈負相關。Wang 等［53］的研究則納入了47 名CSVD 患者和30 名健康對照者的數據進行分析，發現CSVD 患者黃斑區淺表視網膜毛細血管叢和視盤旁毛細血管血管網絡中的血管密度顯著低于健康對照組，且黃斑淺表視網膜毛細血管叢中的血管密度的降低與WMH 嚴重程度顯著相關，同時黃斑淺表視網膜毛細血管叢較低的血管密度還與較差的認知功能相關。由此可見視網膜毛細血管密度的減少，可能成為CSVD 視網膜血管改變的另一個疾病標志。

OCTA 提供了極為豐富的三維血管圖像，這意味著需要通過強大的圖像分析工具快速準確地量化血管特征和病理改變，才能發揮其更大的價值［54］。如今，最強大的圖像分析方法就是AI，尤其是基于DL 技術的圖像分析可在各種情況下提供快速、準確的測量結果。雖然目前仍未有AI 用于識別CSVD 在OCTA 中的特征性變化，但基于目前AI在OCTA 中已經取得的成就（基于DL 的年齡相關性黃斑變性新生血管自動分類［55］，和基于ML 同時完成血管口徑、迂曲度和血管密度等指標的自動測量等［56］），通過 AI 可以識別出更多 CSVD 在 OCTA中的特征性變化也將成為現實。

AI 輔助下CSVD 視網膜血管改變研究的未來方向Zee 等［57］使用全自動眼底圖像識別系統所得數據建立的腦梗死識別模型準確率高達80.4%，而對于同一批圖像采用半自動圖像識別系統所得數據建立的腦梗死識別模型準確率僅為72.2%。在2020 年國際卒中大會（International Stroke Conference，ISC）上，Fadi 等［58］公開表示全自動眼底圖像分析技術將來可以應用于急診環境下短暫性腦缺血發作與輕型卒中的鑒別。由此可見，使用AI技術進行眼底圖像分析，在腦血管疾病的臨床研究中有極大潛力。目前AI 結合視網膜血管圖像用于CSVD 臨床研究處于起步階段，以下可能是AI 結合眼底圖像用于CSVD 臨床研究的未來方向。首先，從已有的研究來看，同一CSVD 影像學改變與多種視網膜血管改變存在相關性，即尚無明確的CSVD相對應特征性視網膜血管改變，AI 系統可以同時完成多種視網膜血管改變特征的識別和測量，通過AI結合眼底圖像的方法有助于明確CSVD 視網膜血管改變特征，加強對CSVD 異質性的了解。其次，由于目前CSVD 的治療方法十分有限，并沒有特異性的治療措施［1］，所以早期篩查顯得十分重要。AI結合眼底圖像技術具有便利、無創、高效的優點，可以有效彌補目前因頭顱CT/MRI 檢查不便、昂貴等原因而無法進行CSVD 篩查的不足，幫助CSVD 患者得到更加及時的診治。

結語雖然目前AI 對眼底圖像的識別已經具備一定水平，但運用于CSVD 臨床研究仍處于起步階段，面臨著識別CSVD 視網膜血管改變的AI 系統較少、相關臨床研究缺乏等問題。但是隨著科學技術的發展、臨床數據的進一步積累，AI 輔助下CSVD 視網膜血管改變研究必然會取得更多突破。

作者貢獻聲明羅煜凡 論文構思、撰寫和修改，文獻整理。楊曉麗，孫文博 文獻整理和論文修改。鐘萍，韓翔 論文指導。吳丹紅 論文構思、指導和審定。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。