糖尿病性黃斑水腫患者中醫證型與血小板、血脂參數的相關性探討

李曉潔， 黃玉婷， 羅英子， 廉麗華， 陳凱倫， 俞曉藝

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院眼科，廣東廣州 510405）

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最嚴重和最常見的微血管并發癥之一，是20～74 歲人群致盲的主要原因，約60%的2 型糖尿病患者和幾乎全部的1型糖尿病患者存在不同程度的DR[1]。目前DR發病的具體病理機制尚不清楚，在中醫病因病機中，血瘀和痰濕貫穿DR 始終。既往研究發現，血小板、血脂的異常有可能參與2型糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）的發生發展[2-5]。由此，本課題組擬通過橫斷面觀察研究，在探索DME 患者血小板、血脂變化的同時，尋找出其與中醫證型之間的內在聯系。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性病例觀察研究方法，收集2020 年6 月至2021 年1 月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院就診，經眼底熒光血管造影、光學相干斷層掃描（OCT）和散瞳等檢查，明確診斷為糖尿病性黃斑水腫的患者共73 例（73 只眼）納入觀察組，其中合并高血壓40例，合并糖尿病腎病18例。同時，選取同期在廣州中醫藥大學第一附屬醫院就診并確診為年齡相關性白內障患者36 例納入對照組。本研究經廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：按照美國早期治療糖尿病性視網膜病變研究組（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS）推薦的“臨床有意義的黃斑水腫”的標準；中醫辨證分型標準：參考彭清華主編、中國中醫藥出版社出版的《中醫眼科學》[6]，分為氣陰兩虛證、脾腎兩虛證、陰虛夾瘀證、痰瘀阻滯證等4個證型。

1. 3 納入標準 ①符合上述DME 的診斷標準；②年齡20～80 歲；③依從性好，能配合相關檢查，自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①合并有嚴重心血管疾病、血液病和肝腎功能不全的患者；②伴有黃斑變性、息肉樣脈絡膜視網膜病變、玻璃體黃斑牽拉綜合征、視網膜靜脈阻塞、視網膜色素變性等其他眼底疾病的患者；③長期接受血透或腹透，服用糖皮質激素、抗凝藥物等可能影響血小板活性的患者；④妊娠期和哺乳期婦女；⑤依從性差，未按要求進行相關檢查，或資料不完整，可能影響結果分析的患者。

1.5 研究方法 收集符合納入標準的研究對象，記錄每位患者的性別、年齡、病程及伴隨疾病等臨床資料，并對觀察組患者進行中醫辨證分型；檢測每位患者的血小板參數[包括血小板計數（platelet count，PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板平均分布寬度（platelet distribution width，PDW）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）]和血脂參數[包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]，分析2 組患者以及觀察組中不同中醫證型患者的PLT、MPV、PDW、PCT、TG、TC、HDL-C、LDL-C 等參數是否存在差異性。血細胞檢驗方法：所有研究對象抽取空腹靜脈血6 mL，放入EDKA.K2 一次性抗凝真空管中，混勻后送檢。血小板檢測的儀器為深圳邁瑞公司生產的BC-6900 全自動血液細胞分析儀，血脂檢測的儀器為德國羅氏公司生產的Cobas 8000全自動生化分析儀。

1.6 統計方法 應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料均符合正態分布，用均數±標準差（±s）表示。2 組之間比較采用t檢驗，不同證型之間比較采用單因素方差分析；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 一般資料比較 觀察組73 例患者中，男41 例，女32 例；年齡32～80 歲，平均（57.82 ±10.89）歲；糖尿病病程1～30 年，平均（10.27 ±7.00）年。對照組36 例患者，男20 例，女16 例；年齡45～73 歲，平均（63.85±8.25）歲。觀察組和對照組患者的年齡、性別比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組納入的DME患者中，脾腎兩虛證最多，占32.9%（24/73），其次為陰虛夾瘀證和痰瘀阻滯證，各占26.0%（19/73），氣陰兩虛證最少，占15.1%（11/73）。4 組證型的性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；4 組證型的平均年齡、糖尿病病程比較，差異均有統計學意義（F=3.395，P＜0.05；F=3.184，P＜0.05），其中以陰虛夾瘀證患者的年齡最小、病程最短。結果見表1。

表1 2型糖尿病性黃斑水腫（DME）各中醫證型患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data of type 2 DME patients with different TCM syndromes（±s）

表1 2型糖尿病性黃斑水腫（DME）各中醫證型患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data of type 2 DME patients with different TCM syndromes（±s）

中醫證型氣陰兩虛證脾腎虧虛證陰虛夾瘀證痰瘀阻滯證例數（例）11 24 19 19年齡（歲）62.91±7.71 60.67±9.76 56.84±8.50 57.82±10.82性別（男/女）（例）7/4 14/10 11/8 9/10病程（年）10.45±5.60 13.50±7.66 7.74±6.45 8.63±6.00

2.2 觀察組和對照組患者的血小板參數比較 表2結果顯示：觀察組和對照組患者的血清PLT、MPV、PDW、PCT 水平均在正常值范圍內。組間比較，觀察組的PLT 水平明顯低于對照組（P＜0.01），MPV水平明顯高于對照組（P＜0.01），而2組的PDW、PCT 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 觀察組和對照組患者的血小板參數比較Table 2 Comparison of platelet parameters between the observation group and the control group（±s）

表2 觀察組和對照組患者的血小板參數比較Table 2 Comparison of platelet parameters between the observation group and the control group（±s）

①P＜0.01，與對照組比較

組別觀察組對照組F值P值例數（例）73 36 PLT（×109·L-1）216.07±40.42①282.83±34.03 1.081 0.000 PCT 0.23±0.07 0.22±0.04 4.780 0.292 MPV（fl）9.25±0.87①8.69±0.74 2.201 0.001 PDW（%）15.94±0.37 15.79±0.29 2.799 0.052

2.3 觀察組和對照組的血脂參數比較 表3 結果顯示：觀察組和對照組患者的血清TG、TC、HDL-C 水平均在正常值范圍內，觀察組患者的LDL-C 水平略高于正常值范圍。組間比較，觀察組的TG、LDL-C水平高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），而2 組的TC 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 觀察組和對照組患者的血脂參數比較Table 3 Comparison of blood lipid parameters between the observation group and the control group （±s，mmol·L-1）

表3 觀察組和對照組患者的血脂參數比較Table 3 Comparison of blood lipid parameters between the observation group and the control group （±s，mmol·L-1）

①P＜0.05，②P＜0.01，與對照組比較

組別觀察組對照組F值P值LDL-C 3.15±0.80②2.81±0.52 4.157 0.008例數（例）73 36 TG 2.48±2.20①1.88±0.69 11.237 0.032 TC 4.83±0.91 4.70±0.90 0.421 0.477 HDL-C 1.04±0.18①1.13±0.23 4.994 0.045

2. 4 不同中醫證型DME 患者血小板、血脂參數比較 表4和表5結果顯示：觀察組的各證型患者比較，PLT、LDL-C 水平差異有統計學意義（P＜0.01），而MPV、PDW、PCT、TG、TC、HDL-C水平差異無統計學意義（P＞0.05）。其中，氣陰兩虛證的PLT 水平和痰瘀阻滯證的LDL-C 水平均明顯高于其他各證型，組間兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2型糖尿病性黃斑水腫（DME）各中醫證型患者的血小板參數比較Table 4 Comparison of platelet parameters in the patients of type 2 DME with different TCM syndromes （±s）

表4 2型糖尿病性黃斑水腫（DME）各中醫證型患者的血小板參數比較Table 4 Comparison of platelet parameters in the patients of type 2 DME with different TCM syndromes （±s）

①P＜0.01，與氣陰兩虛證比較

中醫證型氣陰兩虛證脾腎虧虛證陰虛夾瘀證痰瘀阻滯證F值P值PCT 0.21±0.04 0.20±0.07 0.24±0.08 0.25±0.05 2.188 0.097例數（例）11 24 19 19 PLT（×109·L-1）263.55±37.99 209.33±39.77①216.11±30.55①197.05±30.98①8.875 0.000 MPV（fl）9.17±0.87 9.25±0.95 9.38±0.66 9.14±1.00 0.257 0.856 PDW（%）16.03±0.40 16.03±0.43 15.90±0.35 15.81±0.28 1.575 0.203

表5 2型糖尿病性黃斑水腫（DME）各中醫證型患者的血脂參數比較Table 5 Comparison of blood lipid parameters in the patients of type 2 DME with different TCM syndromes（±s，mmol·L-1）

表5 2型糖尿病性黃斑水腫（DME）各中醫證型患者的血脂參數比較Table 5 Comparison of blood lipid parameters in the patients of type 2 DME with different TCM syndromes（±s，mmol·L-1）

①P＜0.01，與痰瘀阻滯證比較

中醫證型氣陰兩虛證脾腎虧虛證陰虛夾瘀證痰瘀阻滯證F值P值LDL-C 2.85±0.95①2.93±0.97①3.04±0.39①3.71±0.52 5.117 0.003例數（例）11 24 19 19 TG 2.03±1.21 2.16±1.44 2.51±1.61 3.13±3.53 0.864 0.464 TC 4.69±1.07 4.70±1.11 4.68±0.48 5.24±0.81 1.781 0.159 HDL-C 1.06±0.16 1.02±0.17 1.08±0.20 1.01±0.19 0.620 0.605

3 討論

2 型糖尿病性黃斑水腫（DME）是由于血-視網膜屏障的破壞引起的視網膜內液體的積累所致，可出現在糖尿病視網膜病變（DR）的任何階段，是DR 患者導致視力驟降最重要的原因[7]。現代醫學研究發現，糖尿病患者在引起視網膜損傷之前，就已經有了一系列的病理生理改變，進而影響視功能。DR的危險因素較多，包括血糖、血壓、血脂及糖尿病持續時間等[8]。而血小板的聚集和脂蛋白沉積，很有可能成為引起DME 的協同因素之一[9]。中醫認為，DME的病因病機為消渴病久，損耗氣陰，痰瘀阻滯，目絡受阻，從而導致神光失靈，其中痰濕和血瘀是貫穿疾病始終的病理因素。對于該病的治療，多數學者倡導中西醫結合，提出用中醫的整體觀來看待和認識疾病的發生發展。那么中醫的“血瘀”和“痰濕”是否與血小板和血脂兩大參數的變化相一致？從中醫辨證角度，探索全身血液及眼底疾病的內在聯系具有重要的研究價值和臨床意義。

本研究通過總結73例DME患者的臨床資料后發現，在DME 的4 個證型中，脾腎兩虛證最多，占32.9%（24/73），其次為陰虛夾瘀證和痰瘀阻滯證，各占26.0%（19/73），氣陰兩虛證最少，占15.1%（11/73）。考慮其原因主要為氣陰兩虛證是DR發病的早期階段，在此階段水液代謝多可代償，而中后期則脾虛無力運化水濕，腎虛無力生水滋肝木，以及久病傷陰，陰津不足，若夾痰、夾瘀則氣血津液代謝失常而更加無法輸布，因此，DME的發病多集中在DR的中后期。

另外，本研究還發現，DME 的4 種證型患者的平均年齡、糖尿病病程比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），證型從氣陰兩虛→痰瘀阻滯，發病呈年輕化和進展迅速的趨勢。主要考慮本研究納入的患者多長期居住在廣東省，本地區地處嶺南沿海，氣候潮濕悶熱，加之人們喜食肥甘厚味和寒涼之物，導致濕邪易停聚中焦而成痰濕體質[10]。而濕邪易與痰、瘀、熱膠著，導致病情遷延甚至進展，并隨著疾病發展而出現證型變化。本研究納入的病例患病年齡提前、病程縮短的原因，也從側面顯示DME 發病中醫方面的流行病學特點。

DR 是糖尿病常見的微血管并發癥，而視網膜小血管具有管徑細、血液流速慢的特點，一旦血管基底膜增厚，管徑變細，或血液黏稠度增加，血液流速變慢，則血管極易閉塞，慢性炎癥、水腫、出血、微血栓等病理改變亦隨之形成。血小板是血液中最小的細胞，具有黏附、聚集和釋放等生理特性，參與人體的止血、凝血過程，維持血管壁的完整性。血小板活化和聚集的增加是糖尿病血管并發癥的重要原因[11]。研究認為，DR 最顯著的反應途徑是“血小板脫顆粒”[12]，DR患者的促凝活性的增加可以部分歸因于暴露的磷脂酰絲氨酸和從血液、血管內皮細胞中釋放的微粒[13]。因此，血小板在DR 患者高凝狀態中起著協同作用。在本研究中，觀察組的DME 患者的PLT 水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），表明DME 患者的PLT 水平明顯下降，與既往的研究結果一致[14-16]，這意味著凝血形成與DME患者血小板減少存在聯系。但也有學者報道PLT在DR患者中無明顯變化或增加[17-18]。我們認為，高糖狀態下正常血小板消耗增加的同時，又會有新的異常血小板活化產生，故DR患者的PLT可以沒有變化、增加或減少，相比于MPV，PLT 只能單純反映血小板數量，并不能直觀地反映血小板形態和功能。MPV代表著血小板的活化程度，其高數值則表明血小板增殖速度快，活化程度高。PDW 可以直接測量血小板大小的靈活度，其高數值則表明更大的網狀血小板的產生。在本研究中，DME 患者的MPV 水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），且PDW水平也略高于對照組，這意味著血小板的聚集及活化伴隨著DME 的發生、發展，糖代謝失常使得外周血中的血小板消耗過快，進而刺激骨髓細胞生成體積較大的血小板，而這類血小板由于血栓素A2、血栓素B2、血小板因子4、血清素和血小板衍生生長因子（PDGF）等凝血原含量升高而更加活躍。PCT是每單位體積血液中血小板的百分比，是PLT 和MPV 的乘積。在本研究中，2 組PCT 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），分析原因可能是骨髓細胞被刺激生成更多血小板時，導致血小板體積均一性降低，離散趨勢增大，PDW 增高的同時，也彌補了血小板過度消耗所致的血小板總體積降低，故PCT 水平無顯著性改變[3]。

血脂紊亂是本研究討論的另一重點，高血脂和DR的相關性研究仍然是國內外臨床研究中關注的焦點之一。DME 的特點不僅包括血管通透性的增加，還包括硬性滲出在中央視網膜沉積，而視網膜硬性滲出被認為是脂蛋白從視網膜毛細血管滲出到視網膜的細胞外間隙所致。有學者通過Logistics 回歸分析發現，TC 及LDL-C 都是影響硬性滲出密度的獨立危險因素[19]，TG 是DME 的獨立危險因素[20]。Keech A C 等[21]的臨床研究發現，糖尿病患者每天服用降脂藥非諾貝特可以降低DME對視網膜激光光凝治療的需要，這有力地說明了血脂調節在DME 發病和治療中的作用。在本研究中，DME患者的TG水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），這驗證了Srinivasan S 等[5]持有的TG 參與DME 發病的觀點，說明TG 水平不良的患者更易發生DME。當血脂參數發生異常時，發生黃斑水腫及進展至增殖性視網膜病變（PDR）的風險更大。一旦血清中TG水平升高，血漿游離脂肪酸水平上升，脂蛋白脂酶活性降低，就會刺激肝臟合成大量LDL-C[22]。Zhou Y等[23]的研究發現，DR患者的LDL-C水平明顯升高。在本研究中，DME 患者的LDL-C 水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），這從側面也說明TG和LDL-C 呈正相關，兩者協同作用于DME 的發展。HDL-C 由載脂蛋白A、C、E 組成，主要在肝臟合成，是一種抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，可以阻止游離的膽固醇在血管壁聚集，具有預防心血管疾病的作用。糖尿病患者由于長期處于高糖狀態，導致其體內的HDL-C發生功能變化。Pan B等[24]的研究表明糖尿病患者HDL-C 的血管保護功能減弱或喪失。張千帆等[25]利用DR患者血清中HDL-C進行細胞增殖和遷移實驗，結果發現DR 患者的HDL-C 與正常人相比，其促進人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）增殖和遷移能力下降，這從側面說明HDL-C 與DR 呈負相關。在本研究中，DME 患者的HDL-C 水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明DME 患者血管內皮損傷與HDL-C 生成減少互為因果關系。HDL-C、LDL-C同屬人體脂蛋白，在人體血脂代謝中本身就充當一對“歡喜冤家”的角色，根據我們的研究結果，這種對應關系同樣在眼部疾病中成立。

在中醫證型與血小板、血脂參數的關系研究方面，本研究結果顯示，痰瘀阻滯證的LDL-C 水平均高于其他3 種證型（P＜0.01），而PLT 水平均低于其他3 種證型（P＜0.01）。從中醫角度論證，血小板的聚集和破壞可以對應中醫的“血瘀”，而脂蛋白堆積可以看做是“痰濕”的形成。根據本研究結果可見，DME 從早期的氣陰兩虛證到后期的痰瘀阻滯證，隨著病情進展，痰濕瘀血的嚴重程度是一個逐漸累積的過程。痰瘀阻滯證患者多伴身體機能明顯下降，陰陽失調，血行不暢，氣機鼓動乏力，痰瘀阻塞，故見血小板數量減少，脂質沉積。通過研究中醫證型與血液指標的關系，提示臨床上不可小覷“痰”和“瘀”對視網膜的損傷，盡早中醫干預能延緩DME的進展。

綜上所述，血小板、血脂的異常改變與DME的發生發展存在互為因果的關系，且血小板、血脂與中醫證型變化密切相關。因此，在DME 的早期診斷和治療中，應加強對血小板、血脂參數的監測，同時強調中醫藥治療對DME 進程及中醫證型演變的阻斷和干預作用。