扶土消癌湯對結直腸癌手術化療后氣陰兩虛證患者免疫功能及生活質量的影響

陳欣， 劉曉芳

（1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江哈爾濱 150001）

結直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，包括結腸癌和直腸癌，其中直腸癌的發病率略低于結腸癌，男性的發病率為女性的1.44 倍，死亡率為女性的1.55 倍[1]。臨床上多以手術切除癌變組織、化療、放療、分子靶向藥物治療、免疫治療及中藥聯合治療結直腸癌[2-4]。大多數結直腸癌患者手術化療后普遍存在乏力、納差、惡心、嘔吐等癥狀，加之腫瘤患者自身體質較差，嚴重影響了治療效果。而中藥在提高化療患者免疫功能和生活質量等方面有著獨特的優勢。扶土消癌湯為本課題組自擬方，具有益氣扶脾、滋陰化痰除濕作用，用于治療結直腸癌手術化療后氣陰兩虛證患者可取得較好的療效?；诖?，本研究采用臨床隨機對照研究，進一步探討扶土消癌湯治療結直腸癌手術化療后氣陰兩虛證患者的療效及其對免疫功能和生活質量的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2020年1月至2020年12 月在黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院腫瘤科門診及病房就診，符合診斷、納入標準的結直腸癌手術化療后氣陰兩虛證患者，共60 例。采用隨機數字表將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各30 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院倫理委員會的審核批準（批準號：中醫大二院倫[2019]110號）。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：參照《中國結直腸癌診療規范（2020 年版）》[5]相關標準及中國抗癌協會主編的1999 年版《新編常見惡性腫瘤診治規范（大腸癌分冊）》[6]中關于結直腸癌診斷標準。中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》（2002版）[7]制定結直腸癌手術化療后氣陰兩虛證的中醫診斷標準。主癥：神疲乏力，脘腹脹滿，食欲不振，口干少飲；次癥：頭暈目眩，心悸氣短，自汗或盜汗，便質改變；舌淡或暗紅，苔少或薄白，脈細。

1.3 納入標準 ①符合結直腸癌西醫診斷標準；②中醫證型為氣陰兩虛證；③結直腸癌根治術后完成化療；④年齡18～75 周歲；⑤預計生存期≥3個月；⑥心、肝、腎等臟器功能正常，無其他惡性腫瘤病史，Karnofsky 功能狀態（KPS）評分≥60 分；⑦本人及家屬同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1. 4 排除標準 ①未行結腸癌根治術的患者；②術后未行化療的患者；③合并有心、肝、腎等臟器非腫瘤性嚴重疾病的患者；④預計生存時間＜3個月、KPS評分＜60分的患者；⑤孕婦或哺乳期婦女；⑥既往有精神疾病病史的患者；⑦依從性差，未按規定進行治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予貞芪扶正膠囊治療。用法：貞芪扶正膠囊（甘肅扶正藥業科技股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z62020414）口服，每次6粒，每日2次，連續服用8周。

1.5.2 觀察組 給予自擬方扶土消癌湯治療。基礎方組成：炒白術15 g、山藥15 g、絞股藍15 g、半枝蓮20 g、龍葵果10 g、土茯苓20 g、生薏苡仁20 g、陳皮10 g、姜半夏10 g、茯苓15 g、炒三仙10 g、黃芪30 g、當歸10 g、熟地黃15 g、女貞子15 g、枸杞15 g、太子參15 g、甘草10 g、生姜3 片、大棗5 枚。加減：乏力氣短者，加紅景天20 g；畏寒喜暖者，加巴戟天15 g、淫羊藿15 g；口干口渴者，加百合10 g、黃精15 g；腹脹便秘者，加郁李仁15 g、木香10 g、枳殼10 g；失眠者，加夜交藤30 g。上述中藥均由黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院提供。每日1劑，煎煮2次，每次煎取200 mL，分別于早晚飯后溫服，連續服用8 周。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，采用本課題組制定的結直腸癌氣陰兩虛證的中醫證候積分量表，將患者不欲食、食后脹甚、大便溏稀、肢體倦怠、神疲乏力等癥狀，分為無、輕、中、重度4個等級，分別計0、1、2、3 分。分數越高，說明患者癥狀越嚴重。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.6.2 免疫功能 抽取患者清晨空腹靜脈血2 mL，置于抗凝管中，利用流式細胞分析儀（美國貝克曼公司）分析血中T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+細胞相對百分比及CD4+/CD8+比值。觀察2 組患者治療前后血中T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平的變化情況。

1. 6. 3 生活質量評價 采用KPS 評分[8]和生命質量測定量表[9]評價患者的生活質量。其中，KPS 總分為100 分，得分越高，表示患者生活質量越高，健康狀態越好；而歐洲癌癥研究與治療組織制定的生命質量測定量表第3版（Quality of Life-Core 30 Questionnaire Version 3.0，QLQ-C30 V3.0）中文版，得分越高，表示患者生活質量越低。觀察2組患者治療前后KPS 評分和生命質量測定量表評分的變化情況。

1.6.4 安全性評價 觀察2 組患者治療過程中血常規、肝腎功能等相關指標的變化情況，以及惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應的發生情況。

1.7 療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》，采用本課題組擬定的結直腸癌氣陰兩虛證的中醫證候積分量表，根據治療前后中醫證候積分的變化情況評價療效。中醫證候積分下降率=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分× 100%。顯效：主要癥狀和體征明顯減輕，證候積分較治療前下降≥70%；有效：主要癥狀和體征減輕，30%≤證候積分較治療前下降＜70%；無效：主要癥狀和體征無明顯改善或加重，證候積分較治療前下降＜30%。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2 組患者基線資料比較 對照組30 例患者中，男14 例，女16 例；平均年齡（62.76 ± 10.60）歲；平均化療后病程（1.57 ± 0.58）d；病變部位：結腸13 例，直腸17 例。觀察組30 例患者中，男13 例，女17 例；平均年齡（60.18 ± 12.79）歲；平均化療后病程（1.62 ± 0.65）d；病變部位：結腸16 例，直腸14 例。2 組患者的性別、年齡、病程和病變部位等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 表1結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組結直腸癌手術化療后患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of pre-and post-treatment TCM syndrome scores between the two groups of postoperative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s，分）

表1 2組結直腸癌手術化療后患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of pre-and post-treatment TCM syndrome scores between the two groups of postoperative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數（例）30 30治療前13.86±1.38 14.21±1.22-1.041 0.302治療后7.38±1.36①5.82±0.87①②5.292＜0.001 t值18.318 30.668 P值＜0.001＜0.001

2.3 2組患者治療前后KPS評分比較 表2結果顯示：治療前，2組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的KPS 評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），且觀察組的提高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組結直腸癌手術化療后患者治療前后Karnofsky功能狀態（KPS）評分比較Table 2 Comparison of pre-and post-treatment KPS scores between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s，分）

表2 2組結直腸癌手術化療后患者治療前后Karnofsky功能狀態（KPS）評分比較Table 2 Comparison of pre-and post-treatment KPS scores between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數（例）30 30治療前76.84±2.47 77.43±3.04-0.825 0.413治療后83.12±1.86①88.67±1.49①②-12.755＜0.001 t值-11.124-18.185 P值＜0.001＜0.001

2. 4 2 組患者治療前后生命質量測定量表評分比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的生命質量測定量表評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的生命質量測定量表評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組結直腸癌手術化療后患者治療前后生命質量測定量表評分比較Table 3 Comparison of pre-and post-treatment QOL scores between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy before and after treatment（±s，分）

表3 2組結直腸癌手術化療后患者治療前后生命質量測定量表評分比較Table 3 Comparison of pre-and post-treatment QOL scores between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy before and after treatment（±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數（例）30 30治療前59.84±1.28 60.12±1.75-0.707 0.482治療后40.22±2.56①34.74±1.69①②9.785＜0.001 t值37.546 57.140 P值＜0.001＜0.001

2.5 2組患者治療前后免疫功能比較 表4結果顯示：治療前，2組患者血清T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），CD8+T 細胞水平均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組患者對血清T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的升高作用及對血清CD8+T 細胞水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組結直腸癌手術化療后患者治療前后免疫功能比較Table 4 Comparison of pre-and post-treatment immune function between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s）

表4 2組結直腸癌手術化療后患者治療前后免疫功能比較Table 4 Comparison of pre-and post-treatment immune function between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy（±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

時間治療前例數（例）30 30治療后CD4+/CD8+0.86±0.21 0.88±0.16-0.415 0.680 1.24±0.46①1.68±0.38①②-4.039＜0.001組別對照組觀察組t值P值對照組觀察組t值P值30 30 CD3+（%）42.76±6.25 41.89±4.53 0.617 0.539 50.33±4.73①58.46±5.37①②-6.223＜0.001 CD4+（%）27.45±4.28 28.23±6.02-0.578 0.565 33.23±2.87①37.46±3.25①②-5.344＜0.001 CD8+（%）32.03±1.36 31.87±2.46 0.312 0.756 26.65±3.87①22.32±5.36①②3.587＜0.001

2.6 2組患者臨床療效比較 表5結果顯示：治療8周后，觀察組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為73.3%（22/30），組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組結直腸癌手術化療后患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of post-operative patients with colorectal cancer after chemotherapy[例（%）]

2.7 安全性評價 治療過程中，2 組患者均未出現惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應，患者的血常規和肝腎功能也均未出現明顯的異常改變。

3 討論

目前，我國結直腸癌的疾病發病率持續上升，且有呈年輕化的發展趨勢。結直腸癌根治術雖顯著改善了結直腸癌的臨床療效，但有部分患者術后5 年內出現復發和轉移[1]。而化療藥物一定程度上提高了術后治療效果，但是化療藥物是把雙刃劍，在殺傷腫瘤細胞的同時也損傷正常細胞，使機體免疫功能下降，并產生一系列不良反應，從而嚴重影響患者的生活質量[9]。因此，提高結直腸癌術后化療患者的免疫功能以及生活質量成為關注的焦點。

結直腸癌屬于中醫學“臟毒”“積聚”“腸蕈”等范疇，病位在大腸，與脾胃相關。結直腸癌患者素體虛弱，脾胃運化失職，大腸傳導功能下降，瘀毒內阻，積聚而成癌腫?，F代中醫臨床將結直腸癌分為4 個階段和7 類證候，4 個階段指圍手術期、輔助放化療期、隨訪觀察期及晚期姑息治療期，7類證候分別是脾腎虧虛證、痰瘀互結證、濕熱互結證、氣血虧虛證、脾腎陽虛證、肝郁氣滯證、痰熱互結證[10-13]。結直腸癌術前以瘀毒內阻多見，術后則以脾虛氣滯多見[14]。鄒超等[15]發現，結直腸癌患者術后第3 天常見陰虛內熱和氣虛兩種證型，術后第10 天常見濕熱內結和氣陰兩虛兩種證型，而Ⅱ、Ⅲ期根治術后1個月多以脾虛證為主。朱瑩杰等[16]發現，結直腸癌患者術后1年仍伴有明顯的脾虛證表現。說明結直腸癌患者術后體內的癌毒并不能完全清理，殘留的癌毒可進一步損傷脾胃功能；而化療藥物屬“熱毒”范疇，熱毒之邪可傷陰耗氣傷血，故結直腸癌手術化療后患者中醫證型大多以氣陰兩虛證為主。

本課題組基于多年診治經驗，總結出自擬方扶土消癌湯，該方具有益氣扶脾、滋陰化痰除濕的功效，用于治療結直腸癌手術化療后患者，療效顯著。扶土消癌湯以加味四君子湯為基礎方，方中太子參、炒白術、茯苓、生甘草益氣扶脾，陳皮、半夏相伍化痰除濕，標本兼顧，從中焦脾土著手，補中祛邪。此外，腸癌患者胃腸運化失司，配炒三仙健胃化積，以增強胃腸化生精微之功；腸癌患者氣虛癌阻，陰常不足，故加山藥、熟地黃、枸杞子、女貞子、絞股藍以潤腸滋陰；癌瘤停積體內屬有形實邪，以及脾虛津虧而致濕邪內生，久病不愈，邪常入絡而致瘀血內生，故痰濕、瘀血常夾雜并生，積而成癌，方中以陳皮、半夏、茯苓、生薏苡仁化濕祛痰，再配伍當歸活血通經；半枝蓮、龍葵果、土茯苓為治療癌病專藥，善清熱解毒，療癌消腫，合而用之，相須增效；生姜、大棗相配，調營和胃，以助藥力；諸藥合用，共奏扶助脾土、益氣滋陰、祛邪消癌之功效。

自擬方扶土消癌湯配伍藥物20 余味，藥理作用相互交織，具有多靶點、多途徑的抗腫瘤作用，能改善結直腸癌患者術后的臨床癥狀，減少化療藥物對機體帶來二次損傷，增強結直腸癌患者的免疫功能，提高患者生活質量。現代藥理研究[17]表明，白術可有效抑制血小板聚集，具有抗腫瘤、殺菌作用；茯苓可提高免疫力，有效減少放、化療帶來的毒副反應；黃芪、熟地黃有抗腫瘤、提高細胞免疫功能的作用；甘草有抗腫瘤、抗炎作用。

近年來，癌癥患者的生活質量越來越被人們所關注。生活質量是指人們在生理、心理、社會、精神等各方面的主觀感覺和總體滿意程度。Karnofsky功能狀態（KPS）評分量表和生命質量測定量表均具有較好的信度和效度，常用于評價結直腸癌患者的生活質量。本研究結果發現，扶土消癌湯可降低結直腸癌手術化療后氣陰兩虛證患者的中醫證候積分和生命質量測定量表評分，提高患者的KPS評分，顯著改善患者的生活質量。

腫瘤患者術后恢復狀態與機體免疫功能密切相關，其中細胞免疫發揮主要作用，體液免疫則發揮輔助協同作用[18-20]。調節性T 細胞在調節腫瘤免疫、維持機體免疫內環境穩定等方面扮演著重要角色，其中CD3+、CD4+、CD8+等T 淋巴細胞發揮關鍵作用。正常狀態下，機體的CD4+、CD8+T 細胞保持在正常范圍內，其發生波動或改變說明機體的免疫功能受到影響。T細胞數目決定了免疫功能的強弱，結直腸癌手術及化療后均會導致T細胞數目減少，進而抑制免疫功能，促使CD3+、CD4+T 細胞水平降低，CD4+/CD8+比例失衡，導致免疫功能減弱[21-22]。本研究結果表明，服用自擬扶土消癌湯的患者血清T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+T 細胞水平低于對照組，表明自擬扶土消癌湯可提高結直腸癌手術化療后氣陰兩虛證患者的免疫功能。

綜上所述，本研究采用扶土消癌湯治療結直腸癌手術化療后氣陰兩虛證患者，臨床療效確切，可明顯提高患者的免疫功能及生活質量，且無不良反應。下一步擬采用多中心、大樣本的循證醫學研究，增加觀察血清腫瘤標志物水平、炎性因子水平等指標，以闡明其臨床療效及相關機制，為進一步臨床研究和推廣應用提供實證依據。