痛經寧方對氣滯血瘀型子宮內膜異位癥患者臨床療效研究

黃家宓， 萬怡婷， 胡國華， 谷燦燦， 孔玨瑩， 陳靜

（上海中醫藥大學附屬市中醫醫院婦科，上海 200071）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMS）為育齡期女性常見疾病，大約有15%的女性患有此病，而在慢性盆腔痛的女性中其發病率高達40%[1-2]。子宮內膜異位癥雖為良性疾病，但與腫瘤細胞一樣具有明顯的侵襲、轉移、增殖、復發等惡性生物學行為。有研究[3]表明，子宮內膜異位癥患者中，89.6%伴有痛經、77.2%伴有慢性盆腔疼痛，嚴重影響患者的生活質量。中醫學認為，子宮內膜異位癥的病機在于胞脈瘀阻，沖任氣滯，治宜理氣化瘀、扶正祛邪。因此，本研究觀察了胡國華教授經驗方痛經寧方治療氣滯血瘀型子宮內膜異位癥患者的臨床療效及其對血清癌抗原125（CA125）和細胞間黏附分子1（ICAM-1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、血管內皮生長因子（VEGF）水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2020年3月至2020年7月就診于上海市中醫醫院婦科且明確診斷為氣滯血瘀型子宮內膜異位癥的患者，共60 例。按照就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為中藥組和西藥組，每組各30 例。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的要求并通過上海市中醫醫院倫理委員會的審核批準，同時，整個試驗均在患者知情情況下完成。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照2019年中國中西醫結合學會婦產科專業委員會內異癥學組制定的《子宮內膜異位癥中西醫結合診療指南》[4]中子宮內膜異位癥的臨床和病理診斷標準。中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]，中醫證型為氣滯血瘀證。

1.2.2 納入標準 ①符合上述子宮內膜異位癥診斷標準；②中醫證型為氣滯血瘀證；③年齡在25～48歲之間；④非哺乳期；⑤月經周期規律（月經周期21～35 d）；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①患有婦科腫瘤、陰道炎、宮頸癌、盆腔腫物、盆腔膿腫等婦科疾病的患者；②準備半年內備孕的婦女；③過敏體質和對本研究所用藥物過敏的患者；④合并有嚴重的內科疾病患者；⑤入組前服用過與本研究有相似作用藥物的患者；⑥研究者認為不適宜參加本臨床試驗的患者；⑦依從性差，未按規定進行治療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 中藥組 給予中藥痛經寧方口服治療。藥物組成：生蒲黃18 g、大紅藤30 g、制乳香3 g、制沒藥3 g、三七粉2 g、 柴胡9 g、威靈仙18 g、延胡索9 g、劉寄奴9 g、葫蘆巴18 g（為本院經驗方，由江蘇天陰藥業有限公司制成顆粒劑）。服用方法：經期第1天開始服用，每日1劑，用溫開水沖服，連續治療3個月并隨訪3個月。

1. 3. 2 西藥組 給予醋酸亮丙瑞林肌肉注射治療。用法：月經周期第1 天注射醋酸亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20093852；規格：3.75 mg），每4周注射1次，每次3.75 mg，連續治療3個月并隨訪3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 疼痛程度評估 采用視覺模擬量表（VAS）評分法評定患者的痛經程度，即用一把標有0～10 數字的尺子，其中0 表示不痛，10 表示最劇烈疼痛，由患者標出能代表自身疼痛程度的數值；數值越高，表示疼痛程度越嚴重。觀察2組患者治療前、治療3個月后和隨訪3個月后VAS評分的變化情況。

1.4.2 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]，其中主癥包括經期、經色、經量、經行小腹脹痛情況、乳房脹痛情況、經血是否有血塊、情志抑郁情況等，按無、輕度、中度、重度4 級分別計為0、2、4、6 分。次癥包括乏力、腰酸、口苦、睡眠、潮熱出汗、性欲改變等，按無、輕度、中度、重度4 級分別計為0、1、3、5分。觀察2組患者治療前、治療3個月后和隨訪3個月后中醫證候評分的變化情況。

1. 4. 3 血清CA125、ICAM-1、MMP-9 和VEGF水平 分別于治療前和治療3個月后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，分離血清并于-80 ℃冰箱保存，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒由上海森覺生物有限公司提供，嚴格按說明書要求操作。觀察2 組患者治療前和治療3 個月后血清CA125、ICAM-1、MMP-9和VEGF水平的變化情況。

1.5 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]中有關子宮內膜異位癥的療效判定標準。痊愈：臨床癥狀、體征消失；顯效：臨床癥狀、體征明顯減輕；有效：臨床癥狀、體征減輕；無效：臨床癥狀、體征未見改善?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1. 6 統計方法 應用SPSS 21.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗；若頻數＜5，則采用Fisher 精確概率法。均采用雙側檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 2 組患者基線資料比較 中藥組30 例患者中，年齡22～48 歲，平均（37.34±6.23）歲；病程0.3～10 年，平均（4.23±1.18）年。西藥組30 例患者中，年齡25～47 歲，平均（39.42±5.45）歲；病程2～7 年，平均（5.21 ± 1.32）年。2 組患者的年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者近期療效比較 表1結果顯示：治療3個月后，中藥組的總有效率為80.0%（24/30），西藥組為100.0%（30/30），組間比較，西藥組的近期療效優于中藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組子宮內膜異位癥患者近期療效比較Table 1 Comparison of short-term efficacy between the two groups of endometriosis patients[例（%）]

2.3 2組患者遠期療效比較 表2結果顯示：隨訪3個月后，中藥組的總有效率為83.3%（25/30），西藥組為30.0%（9/30），組間比較，中藥組的遠期療效明顯優于西藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組子宮內膜異位癥患者遠期療效比較Table 2 Comparison of long-term efficacy between the two groups of endometriosis patients[例（%）]

2. 4 2 組患者治療前后VAS 評分比較 表3 結果顯示：治療前，2組患者VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后，2 組患者的VAS 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05）；隨訪3 個月后，中藥組的VAS評分又較治療3個月后降低（P＜0.05），而西藥組的VAS 評分較治療3 個月后明顯升高（P＜0.05），重新恢復至治療前水平（P＞0.05）；組間比較，中藥組在隨訪3 個月后對VAS 評分的降低作用明顯優于西藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組子宮內膜異位癥患者治療前后疼痛視覺模擬量表（VAS）評分比較Table 3 Comparison of VAS pain scores between the two groups of endometriosis patients before and after treatment（±s，分）

表3 2組子宮內膜異位癥患者治療前后疼痛視覺模擬量表（VAS）評分比較Table 3 Comparison of VAS pain scores between the two groups of endometriosis patients before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與治療3個月后比較；③P＜0.05，與西藥組同期比較

隨訪3個月后6.40±1.63②1.25±0.85①②③組別西藥組中藥組例數（例）30 30治療前6.80±1.13 7.00±0.85治療3個月后1.50±0.95①2.25±1.02①

2.5 2組患者治療前后中醫證候評分比較 表4結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后和隨訪3個月后，中藥組患者的中醫證候評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），而西藥組的中醫證候評分均較治療前明顯升高（P＜0.05）；組間比較，中藥組在治療3個月后和隨訪3個月后對中醫證候評分的降低作用均明顯優于西藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組子宮內膜異位癥患者治療前后中醫證候評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of endometriosis patients before and after treatment（±s，分）

表4 2組子宮內膜異位癥患者治療前后中醫證候評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of endometriosis patients before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與治療3個月后比較；③P＜0.05，與西藥組同期比較

隨訪3個月后14.60±0.25①2.73±0.13①②③組別西藥組中藥組例數（例）30 30治療前9.90±0.34 10.83±0.44治療3個月后13.13±0.29①5.26±0.14①

2. 6 2 組患者治療前后血清CA125、ICAM-1、MMP-9、VEGF 水平比較 表5 結果顯示：治療前，2 組患者血清CA125、ICAM-1、MMP-9 和VEGF 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，中藥組患者血清CA125、MMP-9、ICAM-1 和VEGF 水平均治療前明顯降低（P＜0.05），西藥組患者僅血清CA125、MMP-9 水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而血清ICAM-1 和VEGF水平治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。組間比較，中藥組患者對血清CA125、MMP-9、ICAM-1 和VEGF 水平的降低作用均明顯優于西藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組子宮內膜異位癥患者治療前后血清CA125、ICAM-1、MMP-9、VEGF水平比較Table 5 Comparison of serum CA125，ICAM-1，MMP-9 and VEGF levels between the two groups of endometriosis patients before and after treatment（±s）

表5 2組子宮內膜異位癥患者治療前后血清CA125、ICAM-1、MMP-9、VEGF水平比較Table 5 Comparison of serum CA125，ICAM-1，MMP-9 and VEGF levels between the two groups of endometriosis patients before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

組別西藥組中藥組VEGF（pg·mL-1）59.06±16.28 65.04±18.65 71.33±27.51 30.42±11.86①②例數（例）30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后CA125（U·mL-1）62.16±14.57 41.38±10.90①70.36±18.51 25.35±7.92①②ICAM-1（ng·mL-1）34.70±12.30 33.30±11.80 32.10±17.00 15.60±5.00①②MMP-9（ng·mL-1）632.90±186.60 463.70±185.60①600.70±258.90 287.0.±250.00①②

3 討論

子宮內膜異位癥是由于子宮內膜組織及腺體存在于宮腔以外的位置而引發疼痛、包塊、不孕等臨床癥狀的育齡期女性常見疾病。臨床對該病的治療有幾種選擇。首先，口服避孕藥、孕激素等藥物，對緩解疼痛癥狀有效，但不適用于有生育要求的患者且容易復發，長期使用有引發血栓及骨質疏松風險[6]，目前臨床上已較少運用。其次，對于卵巢型子宮內膜異位癥患者會選擇手術治療，但手術不適用于所有類型患者，且術后復發率仍較高。注射促性腺激素釋放激素（GnRH-a）使患者體內造成一種假絕經的激素水平，可以有效緩解子宮內膜異位癥中重度疼痛，且復發率較服用避孕藥、孕激素低，同時GnRH-a治療不會影響患者受孕，反而能有助于患者懷孕。因此，目前大多應用注射GnRH-a治療。

子宮內膜異位癥發病機制仍未明確，目前仍是以經血逆流學說占主導地位。在經血逆流學說的基礎上，2013 年郎景和院士提出“在位內膜決定論”[7]，他認為經血逆流女性中存在患有子宮內膜異位癥和不患有子宮內膜異位癥的，決定因素在于逆流經血中的在位內膜，能否有能力種植于宮腔以外的位置，并且進一步侵襲、增殖[8]。有研究[9]表明，異位內膜種植初期，其表面脫落的細胞間黏附分子1（ICAM-1），可以促進異位內膜的移動，并進行選擇性定位，參與附著的過程，是異位內膜初期生存的必要條件?；|金屬蛋白酶家族（MMPs）參與了異位內膜的侵襲轉移過程，其中MMP-9 可以降解細胞屏障，參與血管生成，為異位內膜的增殖提供養分[10]。異位內膜中血管內皮生長因子（VEGF）的高表達可以促進異位內膜的血管形成，提高血管的通透性，從而完成增殖。有研究[11]表明，使用抗VEGF藥物可以抑制異位內膜生長。血清CA125 水平與子宮內膜異位癥的發病及病理分期（r-AFS）呈明顯正相關性[12]。有研究[13]表明，促性腺激素釋放激素類似物可通過降低MMP-9、VEGF含量來達到抑制耐藥卵巢癌的侵襲轉移和血管生成的效果。本研究采用痛經寧方治療氣滯血瘀型子宮內膜異位癥患者后，血清CA125、ICAM-1、MMP-9 和VEGF 水平均低于治療前。這一結果提示，痛經寧方治療氣滯血瘀型子宮內膜異位癥患者，可通過調節相關因子的表達水平，從而減輕異位內膜細胞的黏附、侵襲、增殖而發揮治療作用。

中醫理論認為，子宮內膜異位癥病機關鍵在于胞脈瘀阻，沖任氣滯，病因多由于婦人經期產后感受六淫之邪，致使離經之血難于歸經，瘀阻體內，胞脈氣滯，不通則痛。胡國華教授致力于婦科痛證診治40 余載，認為婦科痛證治療，重在理氣化瘀，扶正祛邪，在此認識基礎上，自擬經驗方痛經寧方治療氣滯血瘀型子宮內膜異位癥患者，取得滿意的療效。痛經寧方以古方“失笑散”中的生蒲黃和朱氏婦科經驗方“蒲丁藤醬消炎湯”中的大紅藤為君藥，蒲黃有活血止血之功效，生用性滑，取其破血消腫之效；大紅藤有活血通絡、敗毒散瘀的功效，使化瘀之力更強，且大紅藤還可用治子宮內膜異位癥所造成的炎癥。以理氣名方“金鈴子散”中的川楝子和柴胡為臣藥，入肝經，疏肝氣，瀉肝火，從而發揮行氣止痛的功效。同時佐以葫蘆巴，入腎經，補命門，溫養下焦，制乳沒活血行氣止痛，三七粉化瘀止血，以達到止血不留瘀的效果。諸藥合用，共奏理氣化瘀、扶正祛邪之功效。

本研究結果顯示：中藥組患者采用痛經寧方治療后，雖然近期療效略遜于西藥組，但是遠期療效明顯優于西藥組，且中藥組患者對疼痛VAS評分和中醫證候評分的改善作用均明顯優于西藥組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。我們在研究中發現，西藥組患者在注射醋酸亮丙瑞林后，大多數患者會因低雌激素而出現類似更年期的癥狀，如潮熱、盜汗、性情急躁、陰道干澀、性欲改變等；同時，Gong L 等[14]的研究表明，采用注射醋酸亮丙瑞林治療子宮內膜異位癥后，其復發率達65%。這一結果提示，相比注射醋酸亮丙瑞林，采用痛經寧方治療氣滯血瘀型子宮內膜異位癥患者，可更好地長期緩解疼痛、改善中醫證候和提高遠期療效，且其副作用也明顯低于西藥組。這是因為：蒲黃提取物可通過下調內皮細胞的細胞間黏附分子1（ICAM-1）mRNA 的表達而起到抑制單核細胞與內皮細胞的黏附，進而發揮保護血管內皮細胞的作用[15]；大血藤中分離得到的酚酸類化合物能夠對抗腫瘤活性，而且可以抑制成骨細胞的增殖分化[16]；柴胡、三七粉可以抗新生血管生成，柴胡提取物柴胡皂苷可以通過調節免疫而發揮抗腫瘤作用[17]；三七總皂苷可以下調MMP-2表達而抑制腫瘤細胞黏附，降低腫瘤細胞運動能力，從而抑制人乳腺癌細胞的侵襲轉移[18]。

綜上所述，痛經寧方治療氣滯血瘀型子宮內膜異位癥患者療效確切，可有效減輕患者疼痛癥狀，改善患者中醫證候，降低血清CA125、ICAM-1、MMP-9 和VEGF 含量，抑制異位細胞的附著、侵襲和增殖，但由于本研究樣本量較小，研究結論可能存在偏倚，故確切的結論有待進一步開展高質量的多中心、大樣本、隨機、雙盲的臨床試驗加以證實。