中醫治療腎陽虛不孕癥用藥規律的現代文獻挖掘

吳玉芩， 喻嶸， 劉秀， 譚艷， 高懿秋

（湖南中醫藥大學，湖南長沙 410007）

不孕癥指配偶雙方未采取避孕措施，有規律性生活至少12個月但未能成功妊娠[1]。女性不孕癥的病因主要有輸卵管性不孕、子宮體病變、子宮頸病變、先天發育畸形、排卵障礙等[2]。現代醫學治療不孕癥根據病因一般予以手術或藥物治療，亦可采用現代輔助生殖技術，但后者存在治療費用昂貴、手術并發癥較多以及藥物治療效果不理想等缺點[3]。中醫治療不孕癥具有一定特色且療效肯定。中醫較早就對不孕癥有一定的認識，早在《易經·爻辭》中就有“婦孕不育”“婦三歲不孕”等關于不孕癥的記載。在中醫古籍中，有關不孕癥的病名有“不孕”“無子”“絕產”“全不產”“斷續（又稱斷緒）”等。如《素問·骨空論》云：“督脈者……此為病……其女子不孕”。《千金方·卷二》記載：“婦人立身已來全不產，及斷緒久不產三十年者”，將不孕分為全不產和斷緒，前者為現代醫學中的“原發性不孕”，后者則相當于“繼發性不孕”。中醫認為，不孕癥的病因多與腎虛、瘀血、痰濕等有關，其辨證論治也多從腎虛、痰、瘀、郁等方面考慮[4]。中醫治療不孕癥的歷史悠久，歷代醫家診治不孕癥各有建樹，經驗豐富。以下采用數據挖掘的方法對近20 年發表的有關中藥治療腎陽虛不孕癥的文獻進行分析，探討現代醫家采用中藥治療不孕癥腎陽虛證的用藥規律，以期為不孕癥的臨床治療用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與篩選 檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數據（VIP）3 個數據庫中2000 年1 月至2020 年1 月發表的關于不孕癥腎陽虛證中醫診治經驗或臨床觀察等文獻。納入文獻符合以下要求：①納入文獻的患者需確診為不孕癥，包括原發性不孕癥和繼發性不孕癥；②患者的中醫診斷為不孕癥腎陽虛證；③患者的治療采用內服方劑且有效，方藥記錄完整。排除以下文獻：①文獻中的患者未確診為不孕癥；②不孕癥患者的中醫診斷為非腎陽虛的其他證型；③患者的治療未采用內服方劑，或療效不明；④方藥記錄不完整。

1.2 數據規范與錄入 對納入文獻的復方中的單味中藥由專人依次輸入Excel 2019表格中，建立中醫治療不孕癥腎陽虛證方藥數據庫，并由第二者進行數據的核對。復診處方若與初診處方一致，則只錄入初診方；復診處方若有加減變化且闡明有效，亦可納入。根據2015年版《中華人民共和國藥典：一部》對處方用藥的名稱進行規范化處理，如將“麩炒白術”“炒白術”統一規范為“白術”，將“延胡”“元胡”“玄胡”統一規范為“延胡索”等。

1.3 數據的統計分析 數據的統計分析采用中國科學院自動化研究所驗證的中醫傳承輔助平臺（V2.0）的升級版——中醫傳承計算平臺（V3.0）。首先將數據導入中醫傳承計算平臺（V3.0），再進行相應的數據分析，通過中醫傳承計算平臺中數據分析系統模塊進行統計分析與用藥規律的挖掘，其中包括單味中藥的頻次分析、性味歸經分析、中藥功效分析、核心藥物分析、關聯分析、聚類分析等。

2 結果

2.1 治療不孕癥腎陽虛證單味中藥頻次分析 共篩選得到205首處方，涉及中藥308味，總用藥頻次為2 456 次。單味中藥用藥頻次最高的為當歸，其次為菟絲子、香附、川芎、白芍、枸杞子、丹參等。用藥頻次＞30次的中藥分布情況見表1。

表1 治療不孕癥腎陽虛證處方中用藥頻次＞30次的單味中藥分析Table 1 Distribution of herbs in the prescriptions for kidney-yang deficiency type of infertility with the medication frequency over 30 times

2. 2 治療不孕癥腎陽虛證處方中藥性味歸經分析 篩選得到205 首處方，308 味中藥，總用藥頻次為2 456次。溫性藥使用頻次最多，達880次，其次為平性藥、寒性藥等；甘味藥使用頻次最多，達1 250次，其次為苦味藥、辛味藥等；歸肝經藥的使用頻次最多，達1 520 次，其次為歸腎經、脾經、心經、肺經等。治療不孕癥腎陽虛證處方中藥的性味歸經分析雷達圖見圖1。

圖1 治療不孕癥腎陽虛證處方中藥性味歸經分析的雷達圖Figure 1 Radar map of the properties，tastes and meridian tropism of the herbs in the prescriptions for kidney-yang deficiency type of infertility

2. 3 治療不孕癥腎陽虛證處方中藥功效統計分析 對數據庫中總用藥頻次為2 456 次的308 味中藥采用中醫傳承計算平臺進行中藥功效頻次統計分析。共涉及16種功效，將頻次居前10位的功效分類進行統計，其中補虛類（1 004次）、活血化瘀類（364次）、理氣類（149次）居前3位。見圖2。

圖2 治療不孕癥腎陽虛證處方中藥的功效頻次統計分析Figure 2 Analysis of the therapeutic actions of the herbs in the prescriptions for kidney-yang deficiency type of infertility

2.4 藥物組合分析 支持度個數是指藥物組合在所選處方中出現的頻次，置信度體現的是藥物之間的關聯性。由于本數據庫涉及的中藥共308 味，故將支持度個數設置為40，即藥物組合出現在處方的頻率大約在12.9%左右；置信度設置為0.5，即出現某味藥物后緊接著出現其他藥物的概率在50%以上，以體現核心藥物。結果共得到核心藥物9 味，12 個藥物組合方式。將分析得到的12 個藥物組合按照頻次由大到小的順序進行排列，結果見表2；核心藥物網絡展示圖見圖3。

圖3 治療不孕癥腎陽虛證處方中藥的核心藥物網絡展示圖Figure 3 Network diagram for the core herbs in the prescriptions for kidney-yang deficiency type of infertility

表2 治療不孕癥腎陽虛證處方中藥的核心藥物組合Table 2 Core herbal combinations in the prescriptions for kidney-yang deficiency type of infertility

2.5 組方藥對的關聯規則分析 基于關聯規則分析的方劑組方藥對分析結果顯示，置信度在0.5以上的關聯規則有16個，結果見表3。

表3 治療不孕癥腎陽虛證處方中藥的藥對關聯規則分析（置信度≥0.5）Table 3 Association rule analysis of herbal pairs in the prescriptions for kidney-yang deficiency type of infertility

2.6 核心組方的聚類分析 基于K 均值算法和回歸模型，選擇聚類個數為3，提取組合，得到核心組合3個。組合1包含的藥物有菟絲子、當歸、枸杞子、白芍、覆盆子；組合2 包含的藥物有當歸、川芎、赤芍、菟絲子、香附；組合3包含的藥物有當歸、菟絲子、香附、白芍、丹參。方劑聚類圖見圖4。圖4 中分類較清晰，重疊少，說明此3 個核心組合方劑分類清晰，聚類明顯。

圖4 治療不孕癥腎陽虛證藥物核心組合的聚類分析Figure 4 Cluster analysis for the core herbal combinations in the prescriptions for kidney-yang deficiency type of infertility

3 討論

本研究共納入205首治療不孕癥腎陽虛證的處方，數據經中醫傳承計算平臺處理后，統計得到中藥共308 味，總頻次2 456 次，其中應用頻次較高的藥味有當歸，其次為菟絲子、香附、川芎、白芍、枸杞子、丹參等。中藥功效頻次統計分析結果提示，近20 年來治療不孕癥腎陽虛證多應用補虛類、活血化瘀類、理氣類藥物。有研究表明，不孕癥中醫證候中出現頻率最多的為肝郁腎虛證、腎虛血瘀證、氣滯血瘀證[5]，這與本研究由前3位中藥功效統計衍化得到的滋補肝腎、活血化瘀、疏肝理氣等治法相契合。

治療不孕癥腎陽虛證中藥的性味分析結果顯示，溫性藥與甘味藥的使用頻次最高。溫性藥一般具有溫里散寒、溫陽、暖肝、溫通經絡等作用，甘味多具有補益、和中等作用，可以治療不孕癥的虛證、寒證等常見證候。藥物歸經分析結果顯示，歸肝經的藥味最多，其次為歸腎經與脾經。陳自明在《婦人大全良方·調經門》記載：“女子以血為本”。肝主藏血，“女子以肝為先天”（葉天士《臨證指南醫案》）。《景岳全書·婦人規》突出了月經與孕育的關系，提出“婦人所重在血，血能構精，胎孕乃成”及“婦人之病，當以經血為先”“經調則子嗣”等觀點。女性屬陰，以血為主，血虛則不孕。腎主生殖，歷代醫家多從腎論治不孕癥。《傅青主女科》云：“治法必須大補腎水而平肝木，木旺則血旺，……不特補血而純于填精，精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也。”傅青主從腎陰陽水火出發，提出補血以生精，益氣以生精。治療不孕癥腎陽虛證藥味歸肝經最多，其次為腎經，符合女子生理特點。

核心藥物組合分析共得到核心藥物9味，分別是當歸、熟地黃、白芍、菟絲子、枸杞子、川芎、丹參、香附、甘草。當歸甘溫質潤，長于補血，為補血之圣藥，在補血之余有活血之功。現代藥理研究結果表明當歸主要成分為當歸多糖，當歸多糖改善造血功能的作用機制與促進造血細胞的分化和增殖，對造血微環境形成刺激并促進其釋放造血生長因子，最終促進造血細胞生成等有關[6]。熟地黃有補血滋陰、益精填髓之功。申文玲等[7]的研究發現，在骨髓造血干細胞的增殖分化過程中，熟地黃水提液可加速血紅細胞的增殖以及促進血紅蛋白水平的提高，有效恢復機體造血功能。白芍有養血斂陰之功效，配伍熟地黃、當歸可加強補血養血之功效。《傅青主女科·種子》提及血虛不孕：“謂血藏于肝，精涵于腎，交感乃泄腎之精，與血虛何與？殊不知肝氣不開，則精不能泄，腎精既泄，則肝氣亦不能舒。以腎為肝之母，母既泄精，不能分潤以養其子，則木燥乏水，而火且暗動以鑠精，則腎愈虛矣”。由此可見中醫治療不孕癥血虛證當用補血活血養血之法。菟絲子有補益肝腎之功。藥理研究結果表明，菟絲子的活性成分總黃酮[8]的作用主要表現在生殖系統、心血管系統、免疫、保肝、抗氧化等方面，具有促排卵、調節激素分泌、促進睪丸發育和精子形成、改善學習認知能力、抗氧化、抑制細胞凋亡、促進成骨細胞增殖、緩解痛經等多方面作用。枸杞子入肝、腎經，有滋補肝腎、益精明目之功效。現代藥理研究[9]顯示枸杞多糖、多酚及類胡蘿卜素類是枸杞子中的主要活性成分。枸杞子可能通過刺激人體內源性因子來增加抗氧化活性，提升抗氧化酶的活力，減少脂質過氧化的發生，保護肝細胞膜，提高機體能量儲備，有利于抵御外來物質對肝臟的損害。川芎具有活血行氣之功效。現代藥理研究[10]表明川芎生物堿具有腦保護作用，包括抑制腦缺血再灌注損傷、抗偏頭痛、保護神經、抑制血栓形成和血小板聚集、抗心肌缺血及抑制子宮平滑肌收縮等作用。丹參善治血分病，可活血祛瘀，去滯生新，調經順脈。現代藥理研究[11]表明丹參酮類化合物具有顯著的心腦血管保護作用和抗腫瘤作用，此外還具有抗菌、抗炎等多種藥理作用。香附疏肝解郁，理氣寬中，被稱為“血中之氣藥”。現代藥理研究結果[12]顯示香附主要作用于中樞神經系統、心腦血管系統、消化系統，可松弛子宮平滑肌，具有雌激素樣作用及抗抑郁、降低血糖血脂、抗炎抗菌、抗腫瘤等作用。甘草被譽為“國老”，具有補脾益氣，調和諸藥之功。從核心藥物分析的結果可知，治療不孕癥腎陽虛證的方劑應用大量補陰之藥，以滋補陰血，化生陽氣，再佐以補腎陽之藥，以達到“陰中求陽”。

基于關聯規則的組方規律分析共得到16 組強關聯藥物組合。治療不孕癥的常用藥對“川芎與當歸”可氣血兼顧，推動氣血生成與運行；“白芍與當歸”，二者相須為用，加強補陰血之功效；“熟地黃與當歸”，熟地黃補血滋陰并益精填髓，當歸補血養血。以上常用藥對中的川芎、當歸、熟地黃、白芍為補血基礎方“四物湯”的組成，因此這幾個藥對重在滋補陰血。枸杞子與菟絲子皆為補腎填精之常用藥，用于治療腎陽虛不孕癥可相得益彰。

基于K 均值算法的方劑組方規律的聚類分析共得到治療不孕癥的3首核心組方，其余方劑大多可由此3首類方化裁加減而成。核心方1（菟絲子，當歸，枸杞子，白芍，覆盆子）中的當歸味甘而辛，既善補血，又長于活血行滯；白芍味酸，主入肝經，偏益肝之陰血，常與當歸相須為用以加強補血之功；菟絲子辛以潤燥，甘以補虛，為平補陰陽之品，補腎陽，益腎精；枸杞子入肝腎經，長于滋腎精，補肝血，《本草經疏·卷十二》言其“為肝腎真陰不足，勞乏內熱補益之要藥”；覆盆子甘酸溫，主入肝腎，既能固精，又能補益肝腎，常與枸杞子、菟絲子配伍相用以共奏補腎養精之效。核心方1全方藥物重在滋補陰血以加強腎中陽氣化生，同時可補腎填精之效，為治療肝腎虧虛、精元不固等不孕癥的有效方劑。核心方2（當歸，川芎，赤芍，菟絲子，香附）中的當歸補血活血；川芎活血行氣，為血中之氣藥，性善行竄，善通達氣血，為婦科活血調經之要藥；赤芍苦寒，入肝經血分，善清瀉肝火，瀉血分郁熱，常與當歸、川芎配伍為用，可治血滯閉經不孕等證；香附辛香行散，主入肝經，以疏肝解郁、調經止痛，被李時珍譽為“婦科之主帥，氣病之總司”；菟絲子補腎益精。核心方2 全方共奏補血活血，行氣化瘀之功，可用治氣滯血瘀之不孕癥。核心方3（當歸，菟絲子，香附，白芍，丹參）中的當歸、白芍補肝血；香附理氣；丹參苦泄，歸心肝經，主入血分，功善活血化瘀，調經止痛，《本草綱目·三十四卷》謂其能“破宿血，補新血”；菟絲子補腎益精。核心方3全方共奏補肝益腎，調經助孕之功，治療腎陽虛為主夾雜氣滯血瘀之不孕癥有顯效。

綜上所述，基于中醫傳承計算平臺（V3.0）對中醫治療不孕癥腎陽虛證的處方進行的藥物與組方規律分析結果提示，臨床治療不孕癥應重視“肝、脾、腎”的調理，可大量選用補陰之藥以滋補陰血，使腎中陽氣得以化生，再佐以補腎陽之藥，以達到“陰中求陽”之目的。采用滋腎陰、補腎陽、養肝血、活血化瘀、疏肝理氣等藥物治療不孕癥往往可取得較好的療效。借助數據挖掘方法探討現代中醫臨床治療不孕癥的有效方藥的使用規律，可更好地指導中醫臨床治療不孕癥的辨證用藥，為中醫臨床醫師提供新的組方思路。