鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑對心血管和腎臟作用機制研究進展

王小楠，劉洪濤，董占軍*

(1.河北醫科大學研究生學院，石家莊 050017；2.河北省人民醫院藥學部，石家莊 050051)

在生理條件下，每天約有180 g葡萄糖被腎小球過濾，并被腎小管完全吸收。在2型糖尿病患者中，當血糖濃度>2 g/L(11.1 mmol/L)的閾值時，就會出現尿糖。腎小管將腎小球中的葡萄糖重吸收入血，約90%經鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium glucose co-transporter 2,SGLT2)重吸收，10%左右通過SGLT1重吸收[1]。SGLT2抑制劑(SGLT2i)是一種新型降糖藥，通過抑制腎臟SGLT2強效排糖，抑制腸道SGLT1減少腸道葡萄糖吸收[2]，從而降低血糖。

SGLT2i類藥物改善心血管和腎臟結局可能是一種類效應。以心血管為主要研究結局的臨床研究EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58、DAPA-HF證實了這類藥物對心血管的保護作用以及潛在的腎臟保護作用；以腎臟為主要研究結局的臨床研究CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY證實了該類藥物的腎臟保護作用。但這些臨床獲益機制尚不明確，本文總結了可能的作用機制。

1 SGLT2i參與心臟保護的潛在機制

1.1 血流動力學 利鈉和利尿引起的容積收縮，可能是SGLT2i改善心血管結局的主要因素。LYTVYN等[3]研究表明，SGLT2i通過促進尿Na+排泄和滲透性利尿，降低了患者的心臟前負荷。HEERSPINK等[4]研究表明，SGLT2i可導致血漿容量減少和紅細胞數量增加。HALLOW等[5]研究表明，SGLT2i消除的組織液容積大于消除的循環血容量，從而緩解充血。SGLT2i可以降低血壓，較低的血壓會降低心室充盈壓，從而降低心臟后負荷，改善心室動脈耦合和心臟做功效率[6]。

1.2 心臟鈉-氫交換器 抑制心臟鈉-氫交換(sodium-hydrogen exchanger，NHE)可能是SGLT2i改善心血管結局的機制之一。SGLT2i抑制心臟鈉-氫交換器1(NHE1)，降低細胞質中Na+和Ca2+水平，增加線粒體中Ca2+水平。SGLT2i抑制NHE的獲益(如最小化心肌損傷、肥大、纖維化和重塑)已經在多種實驗模型中得到驗證[7]。在從兔和大鼠心臟分離的心室肌細胞中，恩格列凈抑制NHE，導致細胞內Ca2+濃度降低[8]。達格列凈和卡格列凈的動物實驗亦得到類似結果[9]。

1.3 心肌能量 正常心肌細胞能量代謝方式約95%為線粒體氧化磷酸化，代謝底物包括葡萄糖、游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)、乳酸、酮體和氨基酸。正常心肌細胞可根據工作負荷、激素、組織灌注、底物可及性等情況，迅速轉換底物來源[10]。2型糖尿病患者因外周胰島素抵抗，導致葡萄糖氧化減少，FFA氧化增多[11]。SGLT2i通過改變能量底物，增加葡萄糖氧化和生酮作用，提高心臟做功效率[12-13]。

1.4 心室重構 左心室重構以肥大、炎癥、細胞外基質增加和心肌細胞死亡為特征，SGLT2i可能通過抑制左心室重構發揮保護作用。CONNELLY等[14]研究表明，恩格列凈可降低大鼠左心室重量，改善舒張功能。LEE等[15]研究顯示，恩格列凈可改善大鼠心房、心室重構，減輕心臟纖維化，并使心力衰竭基因表達正常化。SHI等[16]研究表明，達格列凈可改善小鼠心臟收縮功能，減少心肌細胞凋亡。

1.5 神經激素 SGLT2i通過降低心臟和腎臟中酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平，從而起到利鈉和利尿作用[17]。恩格列凈可降低肝臟門靜脈胰島素/胰高血糖素比值[10]。胰高血糖素可以產生正性肌力和變時效應，SGLT2i可能通過降低胰高血糖素水平，從而降低交感神經的活性[10,18]。

1.6 其他機制 在細胞質或者動脈粥樣斑塊中，尿酸會促進氧化應激并導致心血管疾病。研究表明，SGLT2i可以降低2型糖尿病患者的尿酸水平[19]。MUSTROPH等[20]研究顯示，恩格列凈可降低小鼠心室肌細胞中鈣/鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent kinase Ⅱ,CaMKⅡ)活性，升高肌漿網中Ca2+濃度，改善心肌收縮力。自噬和溶酶體降解過程對于關鍵器官是至關重要的。SGLT2i可能通過增強存在功能障礙的細胞器的夜間分解代謝能力，增強了其自噬和溶酶體降解功能[21]。

2 SGLT2i參與腎臟保護的潛在機制

SGLT2i對腎臟的保護作用是由血液動力學和非血液動力學機制介導的。SGLT2i對心功能的改善可能有助于阻止“惡性心腎循環”對腎臟產生影響。

2.1 管球反饋 在生理狀態下，腎臟通過管球反饋來維持腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)的穩定。在慢性高血糖狀態下，SGLT2對Na+和葡萄糖的吸收增加，致密斑部位Na+濃度下降，導致入球小動脈擴張，GFR持續增加，形成高濾過狀態。SGLT2i通過減少Na+和葡萄糖重吸收，使致密斑部位Na+濃度增加，入球小動脈收縮，從而降低腎小球高濾過和高滲透壓。SKRTIC等[22]研究顯示，恩格列凈降低腎小球內壓力，減輕超濾狀態。WANNER等[23]研究表明，SGLT2i可延緩慢性腎臟疾病的進展。

2.2 超級燃料假說 超級燃料假說亦可解釋SGLT2i對腎臟的保護作用。正常近端小管耗氧量約占腎臟的80%，代謝方式為線粒體氧化磷酸化，代謝底物包括乳酸、酮體、脂肪酸。高血糖使腎小管耗氧量增加，能量代謝方式改變，導致糖酵解和糖異生增加，β氧化減少。SGLT2i可以增加腎臟對酮體的利用，減少腎臟氧耗和低氧應激，從而改善腎功能[10, 12]。

2.3 炎癥 SGLT2i介導的尿糖增加，促進尿酸分泌到腎小管中，抑制了尿酸的下游影響，包括炎癥、氧化應激和腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活[24]。高血糖會增加活性氧含量并激活炎癥反應，導致糖尿病腎病[25]。研究表明，卡格列凈可降低小鼠腎內血管緊張素原水平，減少單核細胞/巨噬細胞的浸潤和氧化應激反應，減輕腎臟炎癥和腎小管纖維化[26]。SGLT2i還可以降低小鼠炎性小體活性，減輕炎癥反應[27]。HEERSPINK等[28]研究表明，卡格列凈可降低腫瘤壞死因子受體1、白介素6、基質金屬蛋白酶7和纖連蛋白1的水平。

2.4 糖-鹽-水效應 SGLT2i可能是通過促進尿糖、尿鈉排泄和血容量降低多種作用發揮腎臟保護作用。尿糖增加，糖化血紅蛋白降低，從而減少糖毒性及炎癥反應；尿糖增加同時能量排出增加，底物由葡萄糖轉為脂肪，降低總體脂含量及心外膜脂肪，減輕了炎癥反應和腎臟纖維化。此外，尿糖增加促進尿酸分泌到腎小管，使血尿酸降低，可改善動脈粥樣硬化。尿鈉排泄增加，使機體血壓下降，從而改善動脈粥樣硬化；尿鈉增加激活管球反饋，導致入球小動脈收縮，改善腎小球高壓及高濾過。整體血容量降低，不激活交感神經系統，可能是SGLT2i改善腎臟結局的機制之一[29]。

2.5 缺氧誘導因子 腎小管缺氧是糖尿病腎病不同階段的的共同特征，低氧導致糖尿病腎纖維化。缺氧狀態下，缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α發揮重要作用。在腎病合并2型糖尿病患者和動物模型中，近端腎小管HIF-1α表達增加。研究表明，魯格列凈可抑制HIF-1α蛋白和HIF-1靶基因表達，降低腎臟耗氧量，改善人近端腎小管低氧狀態，減少小鼠腎皮質HIF-1α蛋白和纖連蛋白的表達，并減輕腎小管損傷[30]。

2.6 NHE3 NHE3介導腸道和腎臟Na+重吸收，在維持細胞外體液穩態和血壓調節中起關鍵作用。研究表明，SGLT2i和NHE之間顯示共定位和正干擾，即抑制SGLT2會降低NHE3的活性，敲除NHE會降低SGLT2的表達并抑制SGLT2i的利鈉作用[31]。有研究提出，可通過將SGLT2與近端腎小管中NHE3耦合和研究SGLT1對黃斑中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase 1，NOS1)活性的影響來分析腎臟獲益[32]。

2.7 其他機制 恩格列凈通過激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)抑制腎小管線粒體功能和自噬，改善腎臟狀態[33]。MULDER等[34]研究顯示，達格列凈減少了線粒體代謝的尿代謝物,改善了腎臟線粒體功能。SGLT2i可能通過調節內質網應激介導的近端小管的細胞凋亡[35]，增加血細胞比容，減輕近端腎小管上皮的代謝壓力，發揮腎臟保護作用[36]。

3 小 結

盡管已有較多研究證明SGLT2i類藥物對心臟和腎臟等有益，但是其機制尚不明確，可能是心-腎-代謝共同作用的結果。 SGLT2i可能通過改善血流動力學、抑制鈉-氫交換器、改善心肌能量代謝方式、抑制心室重構、調節神經激素等方式，發揮心血管保護作用;通過調節管球反饋、腎臟能量代謝方式、抑制炎癥反應、糖-鹽-水效應、抑制缺氧誘導因子和鈉-氫交換器等方式，發揮腎臟保護作用。